Užívání perorální antikoncepce
Souvislost mezi užíváním perorální antikoncepce a cévní mozkovou příhodou byla prokázána již v roce 1969, kdy bylo zaznamenáno až šestinásobné zvýšení rizika cévní mozkové příhody.161 Tyto rané studie se však týkaly perorální antikoncepce, která obsahovala relativně vysoké dávky hormonů, na rozdíl od přípravků s nízkými dávkami estrogenů používaných v současnosti.
Světová zdravotnická organizace (WHO) provedla nejrozsáhlejší případovou studii užívání perorální antikoncepce a rizika mozkové mrtvice. U 697 žen ve věku 20 až 44 let s ischemickou cévní mozkovou příhodou byl upravený poměr šancí pro výskyt cévní mozkové příhody u žen, které užívaly perorální antikoncepci, ve srovnání s těmi, které ji nikdy neužívaly, 3,0 (95% CI: 1,65 až 5,4) u Evropanek a 2,9 (95% CI: 2,15 až 4,00) u neevropanek.162 Anamnéza hypertenze nebo užívání tabáku zvyšovala riziko v obou skupinách a riziko bylo nižší, pokud si ženy před zahájením užívání léku nechaly změřit krevní tlak. U Evropanek byl poměr šancí u žen užívajících lékové přípravky obsahující méně než 50 μg estrogenu 1,53 (95% CI: 0,71 až 3,31) ve srovnání s 5,3 (95% CI: 2,56 až 11,0) u žen užívajících přípravky s vyšší dávkou. Ze studie vyplynulo, že celkový výskyt cévní mozkové příhody u mladých žen je nízký a přičitatelné riziko způsobené užíváním perorální antikoncepce je malé. Ženy užívající perorální antikoncepci mohou pravděpodobně snížit riziko cévní mozkové příhody úpravou konvenčních rizikových faktorů, jako je užívání tabáku a hypertenze.
Další rozsáhlá populační studie případů a kontrol provedená v severokalifornských lékařských centrech Kaiser Permanente zaznamenala 408 případů cévní mozkové příhody u více než 1 milionu žen.163 U uživatelek perorální antikoncepce, z nichž většina užívala přípravky s nízkými dávkami estrogenů, byla vypočtena incidence cévní mozkové příhody 11,3 na 100 000 žen-roků s poměrem šancí 1,18 (95% CI: 0,54 až 2,59) pro ischemickou cévní mozkovou příhodu a 1,14 (95% CI: 0,6 až 2,16) pro hemoragickou cévní mozkovou příhodu. Stejně jako ve studii Světové zdravotnické organizace byla zaznamenána pozitivní interakce mezi perorálními kontraceptivy a kouřením se zvýšením rizika hemoragické mozkové příhody. Na základě výsledků této studie se nezdá, že by perorální antikoncepce s nízkými dávkami estrogenů zvyšovala riziko cévní mozkové příhody.
V souhrnné analýze dvou populačních studií zjistili Schwartz a spolupracovníci upravený poměr šancí pro ischemickou cévní mozkovou příhodu u současných uživatelek perorální antikoncepce s nízkými dávkami 0,66 (95% CI: 0,29 až 1,47) ve srovnání se ženami, které perorální antikoncepci nikdy neužívaly, a poměr šancí 0,95 (95% CI: 0,46 až 1,93) pro hemoragickou cévní mozkovou příhodu.164 U současných uživatelek perorální antikoncepce, které měly v anamnéze také migrénu, se poměr šancí zvýšil na 2,08, resp. 2,15 pro ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodu. Tyto výsledky je však třeba interpretovat s opatrností, protože hemiplegické migrény mohou být nesprávně klasifikovány jako cévní mozková příhoda, což uměle zvyšuje vypočtené riziko cévní mozkové příhody u těchto pacientek.
Bez ohledu na to údaje opět naznačují, že ženy užívající nízké dávky perorální antikoncepce nejsou vystaveny zvýšenému riziku cévní mozkové příhody.165-169 Při incidenci 11 případů na 100 000 žen-roků autoři poukazují na to, že i při předpokládaném relativním riziku 2 by se v důsledku užívání perorální antikoncepce vyskytla pouze jedna cévní mozková příhoda navíc na 100 000 žen-roků a antikoncepční i nekontracepční přínosy léku výrazně převyšují potenciální rizika. Podobně Thorogood v jednom z dosud nejobsáhlejších přehledů literatury odhaduje, že užívání nízkých dávek perorální antikoncepce zvyšuje riziko cévní mozkové příhody nejvýše o jednu příhodu na 50 000 žen-roků, což je podstatně méně než riziko cévní mozkové příhody v důsledku těhotenství.170 Gillum a jeho kolegové ve své metaanalýze 73 studií o ischemické cévní mozkové příhodě a užívání perorální antikoncepce zjistili mírně vyšší riziko cévní mozkové příhody, a to 4,1 ischemické cévní mozkové příhody na 100 000 žen s relativním rizikem 1,93 pro přípravky s nízkým obsahem estrogenů.171 Ačkoli jsou tedy údaje poněkud rozporuplné, zdá se, že i když nízkodávkovaná perorální antikoncepce zvyšuje riziko cévní mozkové příhody, je toto zvýšení tak malé, že by nemělo změnit současnou preskripční praxi. Nicméně vzhledem ke zdánlivě aditivnímu riziku cévní mozkové příhody, které je dáno tradičními rizikovými faktory u uživatelek perorální antikoncepce (jako je hypertenze, kouření a diabetes), je třeba pečlivěji zvážit a možná bude dokonce nutné od užívání perorální antikoncepce u těchto „rizikovějších“ pacientek odrazovat.
Proběhly tři velké klinické studie zkoumající vztah mezi cévní mozkovou příhodou a postmenopauzální hormonální substituční léčbou. Dvě studie se zaměřily na sekundární prevenci, Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 a Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST),173 zatímco třetí, Women’s Health Initiative (WHI), zkoumala primární prevenci.174 Všechny naznačují, že postmenopauzální hormonální terapie není účinná při snižování rizika opakované cévní mozkové příhody nebo úmrtí u žen s prokázaným cévním onemocněním nebo při prevenci první mozkové příhody.175 Pozoruhodné je, že studie Women’s Estrogen for Stroke Trial a studie Women’s Health Initiative prokázaly zvýšené riziko cévní mozkové příhody u osob užívajících aktivní hormonální substituční léčbu, přičemž relativní riziko bylo 2,3 během prvních 6 měsíců ve studii Women’s Estrogen for Stroke Trial a studie Women’s Health Initiative byla ukončena z důvodu zvýšení počtu cévních příhod, které zahrnovalo absolutní zvýšení o 8 cévních mozkových příhod na 10 000 osoboroků. Obecně by se proto mělo od dlouhodobé postmenopauzální hormonální substituční léčby u osob s rizikem cerebrovaskulárních příhod odrazovat.
Patogeneze cévní mozkové příhody při užívání perorálních antikoncepčních přípravků pravděpodobně zahrnuje řadu mechanismů. Perorální kontraceptiva mohou způsobovat predispozici k hyperkoagulaci a jsou spojena s vyšším rizikem žilní tromboembolické nemoci.176 Navíc ženy, které jsou již ohroženy cévním onemocněním z jiných příčin, jako je užívání tabáku, hypertenze, mutace faktoru V Leiden nebo dědičné koagulopatie, mohou být při užívání perorálních kontraceptiv ještě více ohroženy cévní mozkovou příhodou.176 Ačkoli jsou účinky estrogenů na mechanismy hemostázy rozsáhlé, testy funkce krevních destiček poskytly rozporuplné údaje.177,178 Bylo prokázáno, že estrogeny zvyšují sérové hladiny řady proteinů koagulační kaskády, včetně fibrinogenu; faktorů II, VII, IX, X a XII a proteinu C.177 Ačkoli estrogeny mají potenciál vyvolat hyperkoagulační stav, specifické mechanismy, které se na něm podílejí, dosud nebyly objasněny. Zatím není možné předpovědět, které ženy jsou při užívání perorální antikoncepce vystaveny vyššímu riziku tromboembolie, ale je vhodné vyšetřit základní koagulopatie (deficit proteinu C/S, deficit antitrombinu III, mutace faktoru V Leiden) u každé ženy, která prodělala cévní mozkovou příhodu při užívání perorální antikoncepce, protože užívání antikoncepce může demaskovat dříve latentní abnormality srážlivosti.