Biskup William Quarter, první chicagský biskup, dohlížel na vznik a brzký rozvoj University of Saint Mary of the Lake, jejímž hlavním cílem bylo vysvěcení kněží pro službu rostoucí diecézi. Po letech vzkvétajícího provozu, ale rostoucí finanční zátěže, byla univerzita v roce 1866 nucena ukončit činnost.
Vyjádřiv potřebu většího počtu kněží, byl arcibiskup George Mundelein kolem roku 1921 nucen instituci znovu otevřít jako seminář svaté Marie od jezera. V roce 1926 otevřel seminář nový areálový kostel, který navrhl chicagský architekt Joseph W. McCarthy. Instituce se v roce 1926 stala známou po celém světě jako místo konání 28. mezinárodního eucharistického kongresu.
V září 1929 obdržel seminář druhou chartu, tentokrát od Svatého stolce. Kardinál Mundelein získal od Posvátné kongregace pro semináře a univerzity oprávnění udělovat mezinárodní akademické tituly Svatého stolce. V roce 1934 byla Církevní teologická fakulta v Mundeleinu poctěna trvalým udělením této pravomoci. Seminář se stal první americkou institucí, která byla poctěna jako papežská teologická fakulta podle apoštolské konstituce. V letech 1936-1944 působil jako rektor semináře svaté Marie od jezera významný liturgický představitel a kaplan Katolické akce Msgre Reynold Henry Hillenbrand.
Pod vedením kardinála Alberta Meyera otevřel seminář v roce 1961 druhý kampus v Niles ve státě Illinois. Kampus v Niles se stal místem pro dvouletý program svobodných umění. Kampus v Mundeleinu zahrnoval vyšší třídu vysokoškolského studia filozofie, na kterou navazoval čtyřletý studijní program teologie. Za nástupce kardinála Meyera, kardinála Johna Codyho, byl vysokoškolský program přidružen k Loyola University of Chicago a stal se Niles College of Loyola University. Seminář svaté Marie od jezera byl nyní výhradně postgraduální teologickou školou. Program, který byl výsledkem této revize, se realizoval ještě více než deset let a jeho akademické, formační/duchovní a pastorační aspekty se řídily Programem kněžské formace Národní konference katolických biskupů a směrnicemi Posvátné kongregace pro katolické instituce.
V roce 1971 se seminář svaté Marie od jezera stal členem Asociace teologických škol Spojených států a Kanady, která je akreditačním orgánem pro teologické semináře a bohoslovecké školy.
V roce 1976 došlo ke dvěma mezníkům v historii semináře. Ve spolupráci s Centrem pro pastorační službu, školou pro další vzdělávání chicagské arcidiecéze, zahájil seminář studijní program vedoucí k získání nového titulu doktora pastorace. V roce 1976 také seminář oslavil 50. výročí prvních kněžských svěcení, která se konala v kapli Neposkvrněného početí.
V roce 1982 pod vedením arcibiskupa Josepha Bernardina zahájila seminární fakulta důkladnou revizi programu, který existoval deset let. Cílem změn byla lepší realizace cílů stanovených ve třetím vydání Programu kněžské formace.
V roce 1986 kardinál Bernardin oznámil, že Univerzita svaté Marie od jezera bude obnovena a na její půdě vznikne škola dalšího vzdělávání, Centrum pro rozvoj ve službě. Nové centrum by pokračovalo v práci na dalším vzdělávání kněží, které bylo posláním Centra pro pastoraci, ale nyní by se rozšířilo a nabízelo další vzdělávání všem osobám ve službě, duchovním, řeholníkům i laikům. Seminář svaté Marie od jezera opět přijal název uvedený v původní zakládací listině z roku 1844, tedy Univerzita svaté Marie od jezera, a uctil svého druhého zakladatele tím, že přejmenoval postgraduální školu na Mundeleinský seminář.
V průběhu roku 1996 navštívili Mundeleinský seminář členové biskupského výboru pro semináře. Po rozsáhlé sérii setkání s vyučujícími a studenty dali členové výboru semináři důrazné doporučení.
Kardinál Francis George v únoru 2000 pokračoval v tomto rozvoji univerzity tím, že do semináře převedl programy duchovní formace chicagské arcidiecéze. Tři bývalé agentury Pastoračního centra tam byly převedeny, aby se staly programy Mundeleinského semináře. V tomto roce se k USML připojily Program formace laiků, Program formace diakonů a Instituto de Liderazgo Pastoral. I když zůstávají oddělené a odlišné od programu kněžské formace, mají všechny spolupracovat pod záštitou semináře při rozvíjení úsilí o přípravu na službu a formaci všech, kdo se podílejí na pastorační službě. Byly také zahájeny plány na oddělení programů dalšího vzdělávání Centra pro rozvoj ve službě od univerzity a jejich přemístění jako agentury Pastoračního centra. Stejné plány zahrnovaly i pokračování provozu Konferenčního centra na Univerzitě svaté Marie od jezera. Tím by se Mundeleinský seminář stal centrem pro veškerou základní formaci pro službu, zatímco pokračující formace by byla přenechána jiným agenturám. Aby rada poradců odrážela tento vývoj, rozhodla se přijmout složený název: University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. To následuje styl většiny papežských univerzit, které mají formální název a společný název, které se stávají zaměnitelnými.
V roce 2000 kardinál George také založil Liturgický institut při Univerzitě svaté Marie od jezera / Mundeleinském semináři. Jedná se o první krok v rámci nové kardinálovy vize rozšířit univerzitu o specializované instituty na podporu hlavních služeb arcidiecéze.
V roce 2007 byl vydán Mundeleinský žaltář, první kompletní jednosvazkové vydání obsahující schválené anglické texty Liturgie hodin s žalmy, které jsou určeny pro zpěv Božího oficia.
Dne 22. září 2012 zemřela sestra Sara Butlerová, M.S.B.T., profesorka a členka Mezinárodní teologické komise, byla vybrána jako jeden z papežem jmenovaných expertů na nadcházejícím 13. řádném generálním shromáždění biskupské synody o nové evangelizaci v říjnu 2012.
Monsignor Dennis J. Lyle byl odstupujícím rektorem a prezidentem semináře a univerzity; 1. července 2012 ho vystřídal reverend otec Robert Barron. Otec Thomas A. Baima je prorektorem pro akademické záležitosti, koordinuje školy a instituty univerzity. Dne 3. prosince 2012 byla Elizabeth Nagelová jmenována nástupkyní otce Johna G. Lodge ve funkci prezidenta (převážně laické a postgraduální) Papežské teologické fakulty.