Jako důležitá neutrální obchodní země se Spojené státy zapletly do evropského konfliktu, který postavil napoleonskou Francii proti Velké Británii a jejím kontinentálním spojencům.
V roce 1806 Francie zakázala veškerý neutrální obchod s Velkou Británií a v roce 1807 Velká Británie zakázala obchod mezi Francií, jejími spojenci a Amerikou. Jako odvetu přijal Kongres v roce 1807 zákon o embargu, který zakazoval americkým lodím obchodovat s evropskými státy, a později zákony o neobchodování, zaměřené výhradně proti Francii a Velké Británii. Embargo a zákon o neobchodování se ukázaly jako neúčinné a v roce 1810 Spojené státy znovu otevřely obchod s Francií a Velkou Británií za předpokladu, že přestanou blokovat neutrální obchod. Velká Británie nadále zastavovala americké obchodní lodě, aby pátrala po dezertérech z královského námořnictva, na volném moři přijímala americké námořníky do královského námořnictva a prosazovala blokádu neutrálního obchodu. Madison učinil z otázky impresí z lodí pod americkou vlajkou záležitost národní suverenity – a to i poté, co Britové souhlasili s ukončením této praxe – a 1. června 1812 požádal Kongres o vyhlášení války Velké Británii. Mnozí stoupenci výzvy do zbraně považovali britská a španělská území v Severní Americe za potenciální kořist, kterou by bylo možné získat v bitvě nebo při vyjednávání po úspěšné válce.
Probritští federalisté ve Washingtonu byli pobouřeni tím, co považovali za republikánské zvýhodňování Francie. Přední republikán Thomas Jefferson na to reagoval slovy, že „Angličané jsou stejně tyranští na moři jako na souši a tato tyranie na nás doléhá v každém ohledu, ať už jde o čest nebo zájem, říkám ‚pryč s Anglií'“. Spojené státy vyhlásily Británii válku. Po Napoleonově katastrofálním ruském tažení v roce 1812 se Britové soustředili na americký kontinent, zavedli ochromující blokádu východního pobřeží, zaútočili na Washington a vypálili Bílý dům a další vládní budovy a získali území v Maine a v oblasti Velkých jezer. Americké síly však dosáhly významných námořních a vojenských vítězství na moři, na jezeře Champlain a u Baltimoru a Detroitu. Kanaďané porazili americkou invazi do Dolní Kanady. V roce 1814 si ani jedna strana nemohla nárokovat jednoznačné vítězství a obě válkou unavené strany usilovaly o mírové urovnání.
Za zprostředkování ruského cara se v létě 1814 sešly Velká Británie a Spojené státy, aby jednaly o podmínkách míru. Na Štědrý den podepsali britští a američtí vyjednavači Gentskou smlouvu, která obnovila politické hranice na severoamerickém kontinentu na status quo ante bellum, zřídila hraniční komisi pro řešení dalších územních sporů a vytvořila mír s indiánskými národy na hranicích. Jak naznačovala jednání v Gentu, skutečnými příčinami války z roku 1812 nebyly pouze obchod a neutrální práva, ale také expanze na západ, vztahy s americkými indiány a územní kontrola Severní Ameriky.