¿Cuál es el uso apropiado de los antibióticos en las exacerbaciones agudas de la EPOC?

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Radiografía de tórax de pulmones agrandados e hiperinflados, típicos de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Caso

Un varón de 58 años, fumador, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada (FEV1 56% predicho) ingresa con una exacerbación aguda de la EPOC por segunda vez este año. Acudió al servicio de urgencias con un aumento de la tos productiva y de la dificultad respiratoria, similar a las exacerbaciones anteriores. Niega fiebre, mialgias o síntomas respiratorios superiores. En la exploración física destacan las sibilancias bilaterales inspiratorias y espiratorias. Su esputo es purulento. Se le administra una terapia de nebulización continua y una dosis de prednisona oral, pero la disnea y las sibilancias persisten. La radiografía de tórax no revela un infiltrado.

¿Debe tratarse a este paciente con antibióticos y, en caso afirmativo, qué régimen es el más apropiado?

Resumen

Las exacerbaciones agudas de la EPOC (AECOPD) suponen una importante carga sanitaria, representando más del 2,4% de todos los ingresos hospitalarios y causando una morbilidad, mortalidad y costes significativos.1 Durante 2006 y 2007, la mortalidad por EPOC en Estados Unidos superó las 39 muertes por cada 100.000 personas y, más recientemente, se esperaba que los costes hospitalarios relacionados con la EPOC superaran los 13.000 millones de dólares anuales.2 Los pacientes con AECOPD también experimentan una disminución de la calidad de vida y un declive más rápido de la función pulmonar, lo que subraya aún más la necesidad de un tratamiento oportuno y adecuado.1

Varias directrices han propuesto estrategias de tratamiento que ahora se consideran estándar en el manejo de la AECOPD.3,4,5,6 Estas incluyen el uso de corticosteroides, agentes broncodilatadores y, en casos seleccionados, antibióticos. Aunque existen pruebas bien establecidas sobre el uso de corticoides y broncodilatadores en la AECOPD, continúa el debate sobre el uso adecuado de antibióticos en el tratamiento de las exacerbaciones agudas. Hay múltiples factores potenciales que conducen a la AECOPD, incluidos los virus, las bacterias y los contaminantes comunes; por ello, el tratamiento con antibióticos puede no estar indicado para todos los pacientes que presentan exacerbaciones. Además, los riesgos del tratamiento con antibióticos -incluidos los efectos adversos de los medicamentos, la selección de bacterias resistentes a los medicamentos y los costes asociados- no son insignificantes.

Sin embargo, las infecciones bacterianas desempeñan un papel en aproximadamente el 50% de los pacientes con AECOPD y, para esta población, el uso de antibióticos puede conferir importantes beneficios.7

Interesantemente, un estudio de cohorte retrospectivo de 84.621 pacientes ingresados por AECOPD demostró que el 85% de los pacientes recibieron antibióticos en algún momento de la hospitalización.8

Apoyo a los antibióticos

Varios ensayos aleatorios han comparado los resultados clínicos en pacientes con AECOPD que han recibido antibióticos frente a los que recibieron placebos. La mayoría de ellos tenían tamaños de muestra pequeños y estudiaban sólo los antibióticos ββ-lactámicos y de tetraciclina en un entorno ambulatorio; hay datos limitados que incluyan a los pacientes hospitalizados y a los fármacos más nuevos. No obstante, el tratamiento con antibióticos se ha asociado a un menor riesgo de resultados adversos en la AECOPD.

Un metanálisis demostró que los antibióticos redujeron los fracasos del tratamiento en un 66% y la mortalidad intrahospitalaria en un 78% en el subconjunto de ensayos que incluían a pacientes hospitalizados.8 De forma similar, el análisis de una gran cohorte retrospectiva de pacientes hospitalizados por AECOPD encontró un riesgo significativamente menor de fracaso del tratamiento en los pacientes tratados con antibióticos frente a los no tratados.9 En concreto, los pacientes tratados presentaban menores tasas de mortalidad intrahospitalaria y de reingreso por AECOPD y una menor probabilidad de requerir ventilación mecánica posterior durante la hospitalización índice.

Los datos también sugieren que el tratamiento con antibióticos durante las exacerbaciones podría influir favorablemente en las exacerbaciones posteriores.10 En un estudio retrospectivo de 18.928 pacientes holandeses con AECOPD se compararon los resultados entre los pacientes que habían recibido antibióticos (con mayor frecuencia doxiciclina o una penicilina) como parte de su tratamiento con los que no los recibieron. Los autores demostraron que la mediana del tiempo transcurrido hasta la siguiente exacerbación fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron antibióticos.10 Además, tanto la mortalidad como el riesgo general de desarrollar una exacerbación posterior disminuyeron significativamente en el grupo de los antibióticos, con una mediana de seguimiento de aproximadamente dos años.

Indicación de los antibióticos

Síntomas clínicos. Un estudio histórico realizado por Anthonisen y sus colegas estableció tres criterios clínicos que han constituido la base para el tratamiento de la AECOPD con antibióticos en estudios posteriores y en la práctica clínica.11 A menudo denominados «síntomas cardinales» de la AECOPD, incluyen el aumento de la disnea, el volumen de esputo y la purulencia del esputo. En este estudio, 173 pacientes ambulatorios con EPOC fueron asignados aleatoriamente a un curso de 10 días de antibióticos o de placebo al inicio de una exacerbación y fueron seguidos clínicamente. Los autores descubrieron que los pacientes tratados con antibióticos tenían una probabilidad significativamente mayor que el grupo de placebo de lograr el éxito del tratamiento, definido como la resolución de todos los síntomas de la exacerbación en un plazo de 21 días (68,1% frente al 55,0%, p<0,01).

Es importante destacar que los pacientes tratados también tenían una probabilidad significativamente menor de experimentar un deterioro clínico después de 72 horas (9,9% frente al 18,9%, p<0,05). Los pacientes con exacerbaciones de tipo I, caracterizadas por los tres síntomas cardinales, fueron los que más se beneficiaron de la terapia antibiótica, seguidos por los pacientes con exacerbaciones de tipo II, en los que sólo estaban presentes dos de los síntomas. Estudios posteriores han sugerido que la purulencia del esputo se correlaciona bien con la presencia de una infección bacteriana aguda y, por tanto, puede ser un indicador clínico fiable de los pacientes que probablemente se beneficien de la terapia antibiótica.12

Datos de laboratorio. Mientras que la purulencia del esputo se asocia con la infección bacteriana, el cultivo de esputo es menos fiable, ya que las bacterias patógenas se aíslan comúnmente de pacientes tanto con AECOPD como con EPOC estable. De hecho, la prevalencia de la colonización bacteriana en la EPOC de moderada a grave podría ser de hasta el 50%.13 Por lo tanto, un cultivo de esputo bacteriano positivo, en ausencia de purulencia u otros signos de infección, no se recomienda como única base para prescribir antibióticos.

Los biomarcadores del suero, sobre todo la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina, se han estudiado como un nuevo enfoque para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la terapia antibiótica para la AECOPD. Los estudios han demostrado un aumento de los niveles de PCR durante la AECOPD, especialmente en pacientes con esputo purulento y cultivos de esputo bacterianos positivos.12 La procalcitonina se eleva preferentemente en las infecciones bacterianas.

Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo en pacientes hospitalizados con AECOPD demostró una reducción significativa del uso de antibióticos basada en niveles bajos de procalcitonina, sin que ello repercutiera negativamente en la tasa de éxito clínico, la mortalidad hospitalaria, las necesidades posteriores de antibióticos o el tiempo hasta la siguiente exacerbación.14 Sin embargo, debido a la inconsistencia de la evidencia, el uso de estos marcadores para guiar la administración de antibióticos en la AECOPD aún no se ha establecido definitivamente.14,15 Además, estos resultados de laboratorio a menudo no están disponibles en el punto de atención, lo que limita potencialmente su utilidad en la decisión de iniciar los antibióticos.

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Tabla 1. Guías clínicas para el inicio de los antibióticos en la AECOPD

Severidad de la enfermedad. La gravedad de la enfermedad es un factor importante en la decisión de tratar la AECOPD con antibióticos. Los pacientes con una obstrucción subyacente avanzada de las vías respiratorias, medida por el FEV1, tienen más probabilidades de tener una causa bacteriana de la AECOPD.16 Además, las características clínicas de base, incluyendo la edad avanzada y las condiciones comórbidas, en particular las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, aumentan el riesgo de exacerbaciones graves.17

Un metanálisis de ensayos controlados con placebo descubrió que los pacientes con exacerbaciones graves tenían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento antibiótico, mientras que los pacientes con exacerbaciones leves o moderadas no presentaban ninguna reducción en las tasas de fracaso del tratamiento o de mortalidad.18 También se ha demostrado que los pacientes que presentan una insuficiencia respiratoria aguda que requiere cuidados intensivos y/o soporte ventilatorio (no invasivo o invasivo) se benefician de los antibióticos.19

Las guías clínicas actuales varían ligeramente en sus recomendaciones sobre cuándo administrar antibióticos en la AECOPD (véase la tabla 1). Sin embargo, la evidencia existente favorece el tratamiento antibiótico para aquellos pacientes que presentan dos o tres síntomas cardinales, específicamente aquellos con un aumento de la purulencia del esputo, y aquellos con enfermedad grave (es decir, obstrucción del flujo aéreo avanzada preexistente y/o exacerbaciones que requieren ventilación mecánica). Por el contrario, los estudios han demostrado que muchos pacientes, en particular los que presentan exacerbaciones más leves, experimentan una resolución de los síntomas sin tratamiento antibiótico.11,18

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Tabla 2. Terapia antibiótica dirigida en AECOPD

Elección de antibióticos en AECOPD

Estratificación del riesgo. En los pacientes susceptibles de beneficiarse de la terapia antibiótica, la comprensión de la relación entre la gravedad de la EPOC, los factores de riesgo del huésped para los malos resultados y la microbiología es primordial para guiar la toma de decisiones clínicas. Históricamente, bacterias como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis han estado implicadas en la patogénesis de la AECOPD.3,7 En los pacientes con exacerbaciones simples, deben utilizarse antibióticos dirigidos a estos patógenos (véase la tabla 2).

Sin embargo, los pacientes con una obstrucción subyacente más grave de las vías respiratorias (es decir FEV1<50%) y factores de riesgo de malos resultados, específicamente hospitalización reciente (≥2 días durante los 90 días anteriores), antibióticos frecuentes (>3 cursos durante el año anterior) y exacerbaciones graves, tienen más probabilidades de estar infectados con cepas resistentes u organismos gramnegativos.3,7 La Pseudomonas aeruginosa, en particular, es cada vez más preocupante en esta población. En los pacientes con exacerbaciones complicadas, deben iniciarse antibióticos empíricos de cobertura más amplia (véase la tabla 2).

Teniendo esto en cuenta, los pacientes que cumplan los criterios de tratamiento deben estratificarse primero según la gravedad de la EPOC y los factores de riesgo de malos resultados antes de tomar una decisión sobre un antibiótico específico. En la figura 1 se describe un enfoque recomendado para la administración de antibióticos en la EPOC. La elección óptima de los antibióticos debe tener en cuenta la relación coste-eficacia, los patrones locales de resistencia a los antibióticos, la penetración en los tejidos, la adherencia del paciente y el riesgo de que se produzcan acontecimientos farmacológicos adversos como la diarrea.

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Figura 1. Enfoque de la administración de antibióticos en la AECOPD

Eficacia comparativa. Las guías de tratamiento actuales no favorecen el uso de ningún antibiótico en particular en la AECOPD simple.3,4,5,6 Sin embargo, a medida que la presión selectiva ha provocado una resistencia in vitro a los antibióticos tradicionalmente considerados de primera línea (por ejemplo, doxiciclina, trimetoprim/sulfametoxazol, amoxicilina), ha aumentado el uso de antibióticos de segunda línea (por ejemplo, fluoroquinolonas, macrólidos, cefalosporinas, inhibidores de β-lactamasas). En consecuencia, varios estudios han comparado la eficacia de diferentes regímenes antimicrobianos.

Un metanálisis descubrió que los antibióticos de segunda línea, en comparación con los agentes de primera línea, proporcionaban una mayor mejoría clínica a los pacientes con AECOPD, sin diferencias significativas en cuanto a la mortalidad, la erradicación microbiológica o la incidencia de acontecimientos farmacológicos adversos.20 Entre el subgrupo de ensayos que incluyeron pacientes hospitalizados, la eficacia clínica de los agentes de segunda línea siguió siendo significativamente mayor que la de los agentes de primera línea.

Otro metaanálisis comparó los ensayos que estudiaron sólo macrólidos, quinolonas y amoxicilina-clavulánico y no encontró diferencias en cuanto a la eficacia clínica a corto plazo; sin embargo, hubo pruebas débiles que sugieren que las quinolonas se asociaron con un mejor éxito microbiológico y menos recurrencias de la AECOPD.21 Las fluoroquinolonas se prefieren en los casos complicados de AECOPD en los que hay un mayor riesgo de enterobacterias y especies de Pseudomonas.3,7

Duración de los antibióticos

La duración del tratamiento antibiótico en la AECOPD se ha estudiado ampliamente, y los ensayos controlados aleatorios no han demostrado sistemáticamente ningún beneficio adicional de los tratamientos que se prolongan más allá de cinco días. Un metanálisis de 21 estudios encontró tasas de curación clínicas y microbiológicas similares entre los pacientes asignados al azar a un tratamiento con antibióticos durante ≤5 días frente a >5 días.22 Un análisis de subgrupos de los ensayos que evaluaron diferentes duraciones del mismo antibiótico tampoco demostró diferencias en la eficacia clínica, y este hallazgo se confirmó en otro metanálisis.22,23

Las ventajas de los cursos de antibióticos más cortos incluyen un mejor cumplimiento y menores tasas de resistencia. La duración habitual de la terapia antibiótica es de tres a siete días, dependiendo de la respuesta al tratamiento.3

Volver al caso

Como el paciente no tiene comorbilidades significativas ni factores de riesgo, y cumple los criterios de una exacerbación simple de Anthonisen tipo I (aumento de la disnea, del esputo y de la purulencia del esputo), se inicia la terapia antibiótica con trimetoprima/sulfametoxazol al ingreso, además de los tratamientos con esteroides y broncodilatadores iniciados previamente. El estado clínico del paciente mejora, y es dado de alta el tercer día de hospitalización con una prescripción para completar un tratamiento antibiótico de cinco días.

Bottom Line

La terapia antibiótica es eficaz en determinados pacientes con AECOPD, obteniéndose los máximos beneficios cuando la decisión de tratar se basa en una cuidadosa consideración de los síntomas clínicos característicos y la gravedad de la enfermedad. La elección y la duración de los antibióticos deben seguir las causas bacterianas probables y las directrices actuales.

El Dr. Cunningham es profesor adjunto de medicina interna y hospitalista académico en la sección de medicina hospitalaria de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee. El Dr. LaBrin es profesor adjunto de medicina interna y pediatría y hospitalista académico en Vanderbilt. El Dr. Markley es instructor clínico y hospitalista académico en Vanderbilt.

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