Albumin reducerer paracenteseinduceret kredsløbsdysfunktion og reducerer død og nyreforringelse blandt patienter med cirrose og infektion: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Baggrund. Undersøgelser har antydet, at albumin har en værdi hos cirrhotiske patienter, der gennemgår paracentese, men dets værdi ved infektion og sepsis er mindre klar. Vi planlagde at foretage en metaanalyse af risikoen for negative udfald hos cirrhotiske patienter med og uden brug af albumin. Metoder. Vi søgte i januar 2013 i MEDLINE og EMBASE efter randomiserede undersøgelser af cirrhotiske patienter, der rapporterede risikoen for uønskede hændelser og dødelighed med albumin- og ingen albumin-eksponering. Vi udførte metaanalyse med tilfældige effekter og vurderede heterogenitet ved hjælp af I2-statistikken. Resultater. Vores gennemgang omfattede 16 undersøgelser, der dækkede 1.518 patienter. Anvendelse af albumin ved paracentese var forbundet med en signifikant reduceret risiko for paracenteseinduceret cirkulatorisk dysfunktion (OR 0,26 95 %, CI 0,08-0,93), og der var en ikke-signifikant forskel i død, encefalopati, hyponatriæmi, genindlæggelse og nyreforringelse. Sammenlignet med de andre volumenekspanderende midler viste brug af albumin ingen forskel i de kliniske resultater. Hos cirrhotiske patienter med en hvilken som helst infektion var der en signifikant reduktion i dødelighed (OR 0,46 95 %, CI 0,25-0,86) og nyreforringelse (OR 0,34 95 %, CI 0,15-0,75), når albumin blev anvendt. Konklusion. Brugen af albumin hos cirrhotiske patienter er værdifuld hos patienter med enhver infektion, og det reducerer risikoen for cirkulatorisk dysfunktion blandt patienter, der gennemgår paracentese.

1. Introduktion

Intravenøs administration af human albuminopløsning anvendes ofte hos patienter med dekompenseret levercirrhose under drænage af ascites. I mangel af intravenøs albumin opstår der postparacentesis cirkulatorisk dysfunktion hos ca. 70 % af patienterne og er forbundet med øget mortalitet på grund af hepatorenalt syndrom og dilutionshyponatriæmi . Desuden anbefales albuminadministration hos patienter med spontan bakteriel peritonitis (SBP) .

Albumin er en plasmaekspander, der øger hjertets preload og den perifere vaskulære modstand, dæmper endotheldysfunktion, reducerer nyresvigt og forbedrer overlevelsen . Som følge heraf er albumin bredt accepteret som terapi ved paracentese af store mængder og spontan bakteriel peritonitis, men evidensen til støtte for denne terapi i andre sammenhænge er mindre klar.

Bakterielle infektioner er almindelige hos patienter med fremskreden cirrose og er en væsentlig årsag til hospitalsindlæggelser og dødelighed . Ca. 30-40 % af cirrhotiske patienter med alvorlig infektion udvikler nyresvigt, og dette er en dårlig prognostisk faktor . Den infektion, der oftest forårsager nyresvigt, er spontan bakteriel peritonitis, efterfulgt af urinvejsinfektion og cellulitis.

Der findes kun få data om effekten af albuminadministration hos patienter med ikke-SBP-infektioner. Spørgsmålet om, hvorvidt albumininfusion også forbedrer resultatet hos patienter med andre bakterielle infektioner end SBP, er fortsat ubesvaret. Undersøgelser til dato har ikke kunnet besvare dette spørgsmål på grund af lille stikprøvestørrelse, og der bør udføres yderligere forskning for at besvare dette spørgsmål.

I denne systematiske gennemgang giver vi en omfattende og opdateret oversigt over den eksisterende evidens vedrørende brugen af albumin hos cirrhotiske patienter. Vi var specifikt interesserede i tre spørgsmål. Er albumin gavnligt hos cirrhotiske patienter, der gennemgår paracentese af store mængder? Er albumin nyttigt hos cirrhotiske patienter med infektioner, med særlig fokus på SBP- og ikke-SBP-infektioner? Er albumin overlegen i forhold til andre volumenekspanderende midler hos cirrhotiske patienter?

2. Metoder

2.1. Støtteberettigelseskriterier

Vi udvalgte randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er), der evaluerede brugen af humant serumalbumin hos patienter med cirrose. De specifikke inklusionskriterier for undersøgelserne var (1) randomiseret forsøg med parallelle grupper med albumin i en af behandlingsarmene i en hvilken som helst varighed af behandlingen; (2) placebo eller alternativ kontrolarm; (3) klar rapportering af bivirkninger. De uønskede hændelser af interesse var død, encephalopati, hyponatriæmi, paracenteseinduceret kredsløbsforstyrrelse, genindlæggelse, nedsat nyrefunktion, gastrointestinal blødning, infektionsopløsning og sepsis/alvorlig infektion. Der var ingen begrænsning på cirrhotiske patienter og patienter med spændt ascites, der krævede paracentese, og patienter med infektioner, herunder SBP, blev inkluderet.

2.2. Søgestrategi

Vi søgte i MEDLINE og EMBASE gennem OvidSP i januar 2013 ved hjælp af Haynes optimerede søgestrategi (Health Information Research Unit, McMaster University) (se Supplerende materiale 1 tilgængeligt online på http://dx.doi.org/10.1155/2013/295153) . Vi kontrollerede også bibliografierne for de inkluderede forsøg og nyere oversigtsartikler for relevante undersøgelser.

2.3. Studieudvælgelse og dataudtrækning

En anmelder (Chun Shing Kwok) og en af to andre anmeldere (Ash Mahtani eller Duncan Kaye) scannede uafhængigt alle titler og resuméer for undersøgelser, der opfyldte inklusionskriterierne, og udelukkede alle artikler, der tydeligvis ikke opfyldte udvælgelseskriterierne. De fuldstændige rapporter om potentielt relevante forsøg og undersøgelser blev hentet og kontrolleret uafhængigt af to reviewere (Lukasz Krupa og William Gelson). Derefter indsamlede vi uafhængigt af hinanden oplysninger om undersøgelsesdesign, lægemiddeleksponering, undersøgelsessted, deltagerkarakteristika og relevante resultater på et regneark (Chun Shing Kwok, Ash Mahtani og Duncan Kaye). Hvor der var usikkerhed eller uoverensstemmelser, blev artiklen drøftet mellem reviewerne (Lukasz Krupa, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips og William Gelson) for at afgøre, om undersøgelserne skulle medtages. Vi kontaktede også forfatterne, hvis der var områder, der krævede en afklaring.

2.4. Vurdering af risiko for bias

Vi vurderede kvaliteten af studierne i overensstemmelse med anbefalingerne i Cochrane Handbook, og denne vurdering omfattede sekvensgenerering, allocation concealment, blinding af deltager, personale og resultatbedømmere, ufuldstændige resultatdata, selektiv rapportering og baselineforskelle hos deltagerne .

Vi tilstræbte at generere funnel plots for at vurdere muligheden for publikationsbias, forudsat at der var >10 studier til rådighed i metaanalysen, uden tegn på væsentlig statistisk heterogenitet.

2.5. Dataanalyse

Vi brugte RevMan 5.022 (Nordic Cochrane Centre) til at foretage metaanalyse med tilfældige effekter ved hjælp af poolede odds ratio’er (OR). Vi valgte at pulje rå udfaldsdata for at opnå ujusterede risikokvotienter (som kan være særligt modtagelige for forvirring). I lyset af den potentielle diversitet af studiedeltagere og interventioner valgte vi at udføre følsomhedsanalyser baseret på grupperinger:(1)cirrhotiske patienter, der modtager paracentese,(2)cirrhotiske patienter, der modtager albumin sammenlignet med andre volumenudvidende midler,(3)cirrhotiske patienter med infektioner, SBP og ikke-SBP-infektioner.

2,6. Statistisk heterogenitet

Statistisk heterogenitet blev vurderet ved hjælp af statistik, hvor værdier på 30-60% repræsenterer et moderat niveau af heterogenitet.

3. Resultater

Søgningsresultaterne gav 16 relevante RCT’er med 1518 patienter fra Egypten, Frankrig, Korea, Argentina, Argentina, Mexico, Spanien, USA, Italien og Kina. Fire studier evaluerede albumin versus ingen albumin/saline, og otte studier sammenlignede plasmaekspander med albumin. Fire andre undersøgelser af cirrhotiske patienter med infektion sammenlignede brugen af antibiotika med og uden albumin. Undersøgelsernes varighed varierede fra 5 dage til 27 måneder. Udvælgelsesprocessen er vist i figur 1, og de vigtigste karakteristika ved de inkluderede undersøgelser er beskrevet i tabel 1. Resultater, interventioner og kvalitetsvurderinger af de inkluderede undersøgelser er vist i tabel 2 og i supplerende materiale 2.

Figur 1

Flowdiagram over processen for udvælgelse af artikler til meta-analyse.

Ved vurderingen af den metodologiske kvalitet havde størstedelen af forsøgene (10 forsøg) tilstrækkelig sekvensgenerering til randomisering, men kun to forsøg havde tilstrækkelig tildelingsafdækning (Supplerende materiale 2). Blinding af patienter, personale og resultatbedømmere var uklar i størstedelen af studierne, og de fleste studier havde ikke tegn på selektiv rapportering og baselineforskel.

3.1. Er albumin nyttigt ved paracentese?

Tre undersøgelser blev inkluderet i analysen af, om albumin var nyttigt ved paracentese . Brugen af albumin var forbundet med en signifikant reduktion af paracenteseinduceret cirkulær dysfunktion (OR 0,26 95% CI 0,08-0,93). Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel for risikoen for andre udfald med og uden brug af albumin. Der var en ikke-signifikant tendens til reduktion i hyponatriæmi, paracenteseinduceret cirkulatorisk dysfunktion, genindlæggelse og nedsat nyrefunktion.

3.2. Er albumin bedre end andre volumenekspanderende midler ved paracentese?

Otte undersøgelser evaluerede brugen af volumenekspanderende midler sammenlignet med albumin . Ingen af disse undersøgelser sammenlignede brugen af albumin med andre volumenekspandere uden for paracentese-sammenhæng. Brugen af albumin resulterede ikke i nogen signifikant fordel i risikoen for død, encephalopati, hyponatriæmi, gastrointestinal blødning, genindlæggelse, nyreforringelse og sepsis/sværeste infektion.

3.3. Er albumin nyttigt ved infektioner/sepsis?

Fem undersøgelser blev inkluderet i analysen af brug af albumin ved sepsis. To undersøgelser omfattede deltagere med ikke-SBP-infektion, mens tre undersøgelser omfattede deltagere med SBP . I forbindelse med enhver infektion var brugen af albumin forbundet med reduceret risiko for død OR 0,46 95% CI 0,25-0,86, og nyreforringelse OR 0,34 95% CI 0,15-0,75, . Der var en ikke-signifikant tendens til opløsning af infektion og øget risiko for hyponatriæmi. Subgruppeanalyse, der tog hensyn til SBP, viste, at albuminbrug var forbundet med reduceret risiko for død. Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel for ikke-SBP-infektion (tabel 3). De sammenlagte resultater af risikovurderingerne er vist i Figur 2 og Tabel 2.

Figur 2

Albumin versus ingen albumin blandt cirrhotiske patienter med infektioner.

4. Diskussion

Vores resultater tyder på, at albumin har en værdi i behandlingen af cirrhotiske patienter i forbindelse med paracentese af store volumener og infektioner. Der er ingen signifikant fordel ved albumin i forhold til andre plasmaekspandere til paracentese. Ved paracentese reducerer albumin risikoen for paracenteseinduceret cirkulær dysfunktion. I tilfælde af cirrhotiske patienter med infektioner kan død og nyreforringelse reduceres ved brug af albumin. Derfor bør cirrhotiske patienter med høj risiko for cirkulatorisk dysfunktion under paracentese få albumin eller en alternativ plasmaekspander, og cirrhotiske patienter med sepsis eller infektion med høj risiko for nyreforringelse eller død bør få albumin.

Disse resultater støtter generelt AASLD’s og EASL’s anbefalinger for håndtering af paracentese af store volumener . Brugen af andre plasmaekspandere støttes ikke, da der ikke er tilstrækkelig evidens i henhold til retningslinjerne. Selv om albumin kan koste mere end plasmaekspandere, er brugen af albumin berettiget, da der er dokumentation for, at der er færre 30-dages leverrelaterede hændelser blandt de patienter, der behandles med albumin . Begge retningslinjer støtter brugen af albumin ved spontan bakteriel peritonitis, men der findes i øjeblikket ingen retningslinjer for ikke-SBP-infektioner.

Der er en række mulige forklaringer på vores resultater. Humant albumin er et vigtigt plasmaprotein og virker som en intravaskulær volumenudvider. Det produceres i leveren, og dets koncentration reduceres ved leverdysfunktion. Det er ansvarlig for 80 % af det kolloide osmotiske tryk i plasma; derfor er intravenøs indgift af albumin forbundet med en hurtig stigning i det cirkulerende blodvolumen. I forbindelse med infektion og sepsis har det akutte inflammatoriske respons en vasodilaterende effekt. Dette fører til cirkulationskollaps, som forværres af mangel på albumin til at opretholde det onkotiske tryk i det intravaskulære rum. Desuden har det andre fysiologiske funktioner såsom transport af vanduopløselige endogene og exogene stoffer som f.eks. antiinflammatoriske mediatorer, hormoner og antibiotika i sepsis. Det fungerer også som en cirkulatorisk antioxidant, som kan forhindre cellulær skade fra reaktive oxygenarter ved sepsis og iskæmi.

Vores gennemgang bygger på resultatet af meta-analysen af Bernardi et al. . I lighed med deres resultater fandt vi, at brugen af albumin reducerer risikoen for paracenteseinduceret cirkulær dysfunktion. Vi fandt dog ikke, at der var nogen signifikant forskel, når albumin blev sammenlignet med andre volumenekspanderende midler. Deres undersøgelse var begrænset til patienter, der modtog paracentese, mens vores undersøgelse også tager højde for patienter med infektion.

Vores undersøgelse har flere fordele. Alle de inkluderede undersøgelser var prospektive randomiserede forsøg. Vi var i stand til at overveje cirrhotiske patienter i flere forskellige indstillinger, herunder dem, der kræver paracentese med spændt ascites, samt dem med SBP og ikke-SBP-infektion. Desuden var vi i stand til at overveje en række forskellige udfald, herunder død, encefalopati, hyponatriæmi, paracenteseinduceret cirkulatorisk dysfunktion, genindlæggelse nyresvigt, gastrointestinal blødning, infektionsopløsning og sepsis/sværeste infektion.

Der er flere begrænsninger i denne gennemgang. Kvaliteten af studierne er generelt dårlig, da der ikke blev anvendt blinding. Desuden er undersøgelsernes stikprøvestørrelse lille, og kun få undersøgelser blev inkluderet i hver samlet analyse. Varigheden af opfølgningen var også varierende blandt studierne.

Vi vil anbefale tre studier af albumin og plasmaekspandere, som er i forbindelse med paracentese, ikke-SBP og SBP-infektioner. Ud over de kliniske resultater såsom behov for død, encephalopati, hyponatriæmi, GI-blødning, genindlæggelse, nyreforringelse, sepsis og behov for levertransplantation, bør denne undersøgelse yderligere overveje de omkostningsmæssige konsekvenser. Den vigtigste af de mulige undersøgelser er den af albumin versus plasmaekspandere ved infektioner (ikke-SBP og SBP), da disse spørgsmål ikke er blevet besvaret. Desuden kunne en undersøgelse af forskellige doser albumin være med til at bestemme det doseringsregime, der vil føre til de bedste kliniske resultater. Vi mener, at det ideelle forsøg ville være et multicenter-dobbeltblindet forsøg med tilstrækkelig effekt, som har en opfølgning på mindst 1 måned og korrigerer for leversygdomens sværhedsgrad.

5. Konklusioner

Sammenfattende støtter resultaterne af denne metaanalyse brugen af albumin til at forebygge paracenteseinduceret cirkulationskollaps og reducere risikoen for død og nyresvigt hos cirrhotiske patienter med infektioner begrænset til SBP. Der er behov for flere undersøgelser for at vurdere, om albumin reducerer de negative resultater blandt cirrhotiske patienter uden paracentese eller infektioner. Der er ingen dokumentation for at støtte brugen af albumin frem for andre plasmaekspandere til paracentese.

Interessekonflikter

Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, Ash Mahtani, Duncan Kaye, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips og William Gelson har ingen interessekonflikter at erklære. Der blev ikke modtaget nogen finansiering.

Autors bidrag

William Gelson konceptualiserede gennemgangen. Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa og William Gelson udviklede protokollen. Chun Shing Kwok, Duncan Kaye og Ash Mahtani udtog dataene. Chun Shing Kwok analyserede dataene. Alle forfattere var med til at skrive artiklen. William Gelson står som garant for artiklen.

Supplementary Materials