Albumindialyse med molekylært adsorbent recirkulerende system (MARS) til behandling af hepatisk encephalopati ved leversvigt | Annals of Hepatology

Introduktion

Akut leversvigt (ALF) og akut-on-chronisk leversvigt (AoCLF) kan forårsage død hos op til 90 % af patienterne og, blandt de overlevende, et fald i den forventede levetid på 5 år på 50 % efter hver hændelse hos en cirrhotisk patient.1 Dette antages at være sekundært til ophobning af toksiner, den massive inflammatoriske proces, der opstår fra den nekrotiske lever2 , og de koagulations- og hæmodynamiske ændringer, der i sidste ende vil føre til dødelige komplikationer, herunder hepatorenalt syndrom, hepatisk encephalopati (HE), hjerneødem, alvorlig hypotension, blødning og opportunistiske infektioner.

Indtil de seneste år var behandlingen af ALF baseret på behandling af ætiologien, overvågning, understøttende behandling og ortotopisk levertransplantation. Det er imidlertid ikke alle patienter, der er kandidater til transplantation, og selv inden for den relevante population dør op til 70 % af patienterne, mens de venter på en donor.3,4 Der er derfor blevet undersøgt flere ekstrakorporale leverunderstøttelsesmetoder for at finde en ækvivalent til hæmodialyse, som kan fungere som en bro indtil transplantation eller som midlertidig støtte for det svigtende organ, indtil det er i stand til at komme sig selv. Dette ville føre til et fald i morbiditet, dødelighed og omkostninger i forbindelse med ALF.5

I betragtning af de unikke funktioner, som leveren udfører, er de roller, som kunstige leverstøtteanordninger skal udfylde, følgende: fjernelse af toksiner (såsom ammoniak og aromatiske aminosyrer), syntese af plasmaproteiner (herunder koagulationsfaktorer og albumin)2 og omvendelse af den massive inflammatoriske proces, som skyldes de cytokiner og mediatorer, der produceres af den nekrotiske lever.

På nuværende tidspunkt kan de kendte leverstøttesystemer inddeles i bioartificelle (systemer, der involverer levende hepatocytter) og ikke-cellulære eller kunstige systemer. Sidstnævnte har omfattet plasmaferese, hæmodialyse, hæmofiltration og hæmoperfusion. De senest udviklede systemer anvender hæmodiabsorption (hæmodialyse i kombination med adsorption ved hjælp af kul eller albumin) som f.eks. det molekylære adsorbent recirkulerende system,6,7 som er genstand for vores gennemgang.

Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)

MARS, også kendt som ekstrakorporal albumindialyse, blev anvendt første gang i 1993. I dag består det af elementer til ekstrakorporale nyresubstitutionsteknikker samt adsorption. Til dette formål indeholder det et system med tre kredsløb: et i direkte kontakt med patientens blod, et indlejret i albuminopløsning og det sidste, der omfatter hæmodialyse- og hæmofiltreringsfunktioner (erstatning af nyrefunktionen).8 Det kræver derfor en standarddialysemaskine til at styre dialysatkredsløbet og en ekstra enhed (monitor) til at styre og overvåge det lukkede albuminkredsløb.

Det fysiologiske grundlag, som MARS blev udviklet på, er, at som følge af leverskader er mange af de leverafhængige processer (såsom urinstofcyklus og proteinmetabolisme) nedsat ved ALF eller AoCLF. Da mange af de toksiske produkter, der ophobes i kroppen (de fleste af dem er bundet til albumin i plasma), er blevet forbundet med udvikling af dysfunktion af slutorganer9 , bør selektiv fjernelse af sådanne stoffer fra blodet føre til en omfordeling af deres metabolitter. Dette skulle igen forhindre deres toksiske virkninger og derfor forbedre patienternes kliniske resultat.10

Virkningsmekanisme

Mekanismen for MARS blev udviklet med henblik på at støtte leverens afgiftningsfunktion uden at påvirke dens metaboliske eller syntetiske funktioner. Derfor er dette systems funktion opdelt i to trin.

• –

  Første trin: Ved hjælp af heparin som antikoagulant for hele systemet dialyseres det blod, der er opnået fra en venøs adgang, gennem en albuminimpermeabel membran ved en strømningshastighed på 150-250 mL/min. Albuminkredsløbet indeholder en albuminopløsning på 20-25 % i et lukket kredsløb, hvor en konstant mængde af opløsningen recirkuleres.11,12

Albumin-ligerede toksiner rekrutteres af en koncentrationsgradient. Membranen er uigennemtrængelig for stoffer med en molekylvægt på over 50 kDa; derfor cirkulerer albumin, α-1 glycoprotein, α-1 antitrypsin, α-2 makroglobulin, transferrin og hormontransportproteiner tilbage til patienten.13

• –

  Det opnåede ultrafiltrat passerer gennem hæmodialysekredsløbet, hvor alle de vandopløselige toksiner fjernes, og vender derefter tilbage til patientens blodkredsløb. Dialysatet passerer gennem det tredje rum, der indeholder et bicarbonatbufferet dialysat, hvorefter strømmen fortsætter til to sekventielle kolonner: den første indeholder ubelagt kul og den anden indeholder en anionbytterharpiks.10

Takket være systemets egenskaber kan MARS-terapien udtrække mindst to grupper af forbindelser: albuminbundne og vandopløselige stoffer. Systemets effektivitet til at udrense indirekte bilirubin, fedtsyrer, aromatiske forbindelser og lægemidler med høj affinitet for albumin (teophilin) eller proteiner (phenol) er blevet bekræftet i flere in vitro-, dyre- og kliniske undersøgelser.13Figur 1 viser et skema over systemets funktion, og tabel 1 opsummerer de elementer, der dialyseres med MARS.

Det er vigtigt at kende virkningsmekanismen for denne behandling for at vide, hvornår det er hensigtsmæssigt at anvende den. Saliba, et al. foreslog nogle indikationer for brugen af MARS-behandling, som er opsummeret i tabel 2.14

Klinisk evaluering af Mars

Sen, et al.15,16,17 udførte flere undersøgelser, der analyserede virkningen af MARS, og fandt interessante resultater i forbindelse med en større udskillelse af midazolam og fentanyl. De konkluderede også, at den observerede reduktion af ammoniakniveauet efter MARS-behandling var korreleret med intrakranielt tryk og forøgelse af hjerneperfusionstrykket, mens reduktionen af plasmasalpeteroxid var korreleret med en forbedring af den hæmodynamiske stabilitet.

Der har også været nogle undersøgelser, der sammenlignede medicinsk behandling med leverunderstøttelse (MARS). Laleman, et al.18 udførte en af disse undersøgelser og fandt, at MARS hos patienter med AoCLF gav et bedre resultat end medicinsk behandling for hæmodynamiske variabler som f.eks. middelarterielt tryk, hjerteslagvolumen og perifer vaskulær modstand. Donati, et al.19 viste også, at denne behandlingsform var fordelagtig for cirrhotiske patienter uden en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt, hos hvem der blev set en reduktion i modstanden af milt- og nyreblodgennemstrømningen og en stigning i portalblodgennemstrømningen, den perifere vaskulære modstand og det gennemsnitlige arterielle tryk. Der er også påvist en forbedring af andre biokemiske og kliniske træk som f.eks. hyperbilirubinæmi, sekundær pruritus20 og HE21 og af kredsløbs- og nyrefunktionen hos patienter med ALF22 .

Selv i tilfælde med ALF og positive kriterier for transplantation23 blev MARS-behandling tolereret tilfredsstillende, og den resulterede i en betydelig forbedring af encephalopatiniveauer, konjugeret bilirubin og internationalt normaliseret forhold, hvor de mest almindelige komplikationer var hypotension efter behandlingen (10 %), som var reversibel med volumenudvidende midler, og trombocytopeni (6 %). Begge komplikationer anses for at være blandt de mest almindelige i forbindelse med denne behandlingsform. Undersøgelsen rapporterede også om tidlig koagulation af MARS og tekniske vanskeligheder i 4 % af tilfældene.

Wagholikar, et al.,24 analyserede også effektiviteten af MARS-behandling hos patienter med kronisk leversygdom, der venter på transplantation, og de konkluderede, at den er ganske vellykket som en bro til den kirurgiske begivenhed, idet den mindsker niveauerne af urinstof, kreatinin, bilirubin og ammoniak. De har også foreslået, at den hæmodynamiske forbedring sammen med faldet i kolestatiske og serumtoksinniveauer gjorde det muligt at fremskynde transplantationsregenerationen og samtidig forbedre prognosen for de transplanterede patienter. Sidstnævnte resultat blev støttet af en prospektiv pilotundersøgelse koordineret af Choi et al.25 , som omfattede 10 patienter med leversvigt: 5 modtog kun MARS-behandling, og 2 modtog kun transplantation, mens de andre 3 modtog både MARS og transplantation. De første 7 patienter, der kun fik MARS eller kun transplantation, døde desværre inden for de første 2 uger af undersøgelsen, mens de andre 3, der fik begge behandlinger, overlevede denne periode. Ikke desto mindre er det også vigtigt at nævne, at undersøgelser udført på kritisk syge patienter med en fremskreden malignitet har vist, at selv om MARS-behandling tolereres godt, har den ingen væsentlig indvirkning på patienternes dødelighed26 .

Med hensyn til mortalitetsanalyse foretog Kjaergard, et al.27 en systematisk gennemgang af kunstige og bioartificelle støttesystemer og fandt, at mortaliteten var signifikant forskellig mellem brugen af et af disse systemer og medicinsk behandling i tilfælde af AoCLF, men de kunne ikke finde en signifikant forskel i ALF.

Lemoine, et al.28 rapporterede et tilfælde, hvor de behandlede en gravid kvinde med intraktabel pruritus, hos hvem deoxycholsyre var kontraindiceret på grund af dets teratogene egenskaber. De fandt en tilfredsstillende forbedring af de kliniske træk. Wu og Wang rapporterede også et tilfælde af Amanita-forgiftning under graviditet, som blev behandlet med denne form for terapi med opmuntrende resultater. Begge disse grupper af forskere konkluderede, at MARS er sikkert i den gravide befolkning.29

MARS-behandling har vist tvivlsomme resultater med hensyn til dens virkninger på inflammatoriske mediatorer. Nogle undersøgelser har fundet, at en reduktion i proinflammatoriske cytokiner som interleukin (IL)- 8 og IL-6 efter behandlingen er gavnlig for patienternes kliniske fremskridt. Det er imidlertid kendt, at cytokinernes halveringstid er kort, og at deres produktion er hurtig; derfor kan denne kliniske forbedring være sekundær til en lavere produktionshastighed af cytokinerne snarere end en direkte reaktion på MARS.30 Ikke desto mindre er den kliniske forbedring hos patienterne ubestridelig.

Med hensyn til behandlingens omkostningseffektivitet blev der gennemført en undersøgelse, hvor man sammenlignede forværringen af encephalopati og leverfunktion sammen med intrahospital mortalitet hos 12 patienter med cirrose og leverskade, der blev behandlet med MARS, og 11 patienter med lignende tilstande, der blev behandlet med medicinsk behandling. Seks patienter i kontrolgruppen, men kun én i MARS-gruppen døde under indlæggelse på hospitalet. Undersøgelsen viste også, at lever-nyresyndrom, encephalopati, alvorlig hypotension og hydroelektrolytiske lidelser var hyppigere i kontrolgruppen end i den gruppe, der blev behandlet med leverstøttebehandling. Selv om hver session af MARS kostede 2.500 dollars, var de beregnede omkostninger pr. overlevende 4.000 dollars mindre end for kontrolgruppen. Derfor blev det konkluderet, at terapien havde en bedre omkostningseffektivitet.31 Kantola, et al.,32 fandt også, at omkostningseffektiviteten var større med MARS, selv om der var tekniske spørgsmål, der skulle analyseres, før der kunne drages endelige konklusioner. Ikke desto mindre, fordi der er udført meget få undersøgelser, der analyserer dette system, er det vigtigt at bemærke, at de fleste kommer til den samme konklusion.

Hepatisk encefalopati

Hepatisk encefalopati (HE) er et spektrum af neuropsykiatriske abnormiteter, der kan ses hos patienter med leverdysfunktion efter udelukkelse af andre anatomiske og metaboliske forstyrrelser, der kan forekomme ved akutte, akut-on-kroniske eller kroniske sygdomme. Tilstanden er reversibel og er kendetegnet ved en global depression af centralnervesystemets funktion. Selv om patogenesen af HE ikke er fuldstændig forstået, troede man tidligere, at intrakraniel hypertension på grund af cerebralt ødem forårsaget af ALF var den direkte årsag til HE. Nyere undersøgelser har imidlertid givet anledning til den nuværende hypotese, at ammoniak er af central betydning for fysiopatologien, selv om der kan være andre stoffer involveret33 .

De kliniske træk ved HE spænder fra neuropsykiatriske og motoriske forstyrrelser, der omfatter svækkelse af korttidshukommelsen, nedsat reaktionstid, dårlig koncentration, psykomotorisk retardering og sensorisk dysfunktion, til mere klinisk tydelige neurologiske tegn, der kan strække sig til forvirring, stupor og koma.34 West Haven-kriterierne gør det muligt at stratificere HE i forskellige grader (1-4) i henhold til de kliniske træk (tabel 3). Det skal nævnes, at der også findes en anden klassifikation baseret på ætiologien:

• –

  Type A for ALF.

• –

  Type B for HE relateret til en portal-systemisk shunt (bypass).

• –

  Type C for en ætiologi, der er relateret til cirrose eller som en kronisk manifestation.35

I nogle undersøgelser har man forsøgt at analysere virkningen af MARS-behandling hos patienter med HE. Som nævnt ovenfor fandt Heeman, et al. at den forbedrer de kliniske træk ved syndromet. Schmidt, et al., udførte også en undersøgelse, der analyserede brugen af systemet hos patienter med kronisk leversygdom (8 patienter, alle af Child-Pugh grad C). De fandt, at hos 3 af patienterne blev encephalopatien lindret, selv om der ikke blev opnået statistisk signifikans. Ikke desto mindre blev det gennemsnitlige arterielle tryk øget, og niveauerne af ammoniak, bilirubin, kreatinin og urinstof faldt efter behandlingen, hvilket muliggjorde en bedre cerebral blodgennemstrømning som målt ved transkraniel Doppler; alle disse forskelle nåede statistisk signifikans.36

En forbedring af de kliniske træk efter MARS-terapi er blevet rapporteret selv hos patienter med AoCLF af alkoholisk ætiologi. En undersøgelse udført af Mora, et al. fandt, at behandlingen mindskede de albuminbundne toksiner og forbedrede nyrefunktionen. Forfatterne nævnte også, at den encephalopati, der var til stede i det rapporterede tilfælde, forsvandt fuldstændigt efter tre sessioner med MARS.37 Denne og andre forsøg understreger den gavnlige virkning af behandlingen i HE. Som eksempel viser tabel 4 de resultater, som Hassanein et al. opnåede i en gruppe på 70 cirrhotiske patienter med HE af grad 3 eller 4, som blev behandlet med enten standard medicinsk behandling eller MARS, hvor der blev fundet en signifikant forbedring i den anden gruppe sammenlignet med den første.38

Konklusioner

Der er gennemført flere undersøgelser, der viser, at MARS-behandling tolereres godt og reducerer blodkoncentrationerne af forskellige toksiner, selv om der er behov for flere undersøgelser, før behandlingens effektivitet bekræftes. En undersøgelse udført af vores gruppe i 2004 rapporterede om tre patienter, der blev behandlet med MARS, og fandt, at selv om de to alvorligste tilfælde (et med alvorligt kronisk leversvigt sekundært til hepatitis B-virusinfektion og det andet med ALF på grund af en fremskreden malignitet i blæren) ikke overlevede, blev der observeret en bemærkelsesværdig bedring i de kliniske og biokemiske værdier hos alle patienterne39 .

Selv om der endnu ikke er draget en specifik konklusion med hensyn til MARS-behandling, synes det at være en meget god mulighed for det formål, som den blev skabt til: at give patienterne noget tid til at nå transplantation eller til at lade leveren regenerere og genvinde sine funktioner i ALF og Ao- CLF og til at forbedre de kliniske træk ved HE.

Abkortelser

• –

  MARS: Molekylært adsorbent recirkulerende system.

• –

  ALF: Akut leversvigt.

• –

  AoCLF: Akut-akut-kronisk leversvigt.

• –

  HE: Hepatisk encefalopati.