Diskussion
Renovaskulær hypertension skyldes oftest aterosklerose og fibromuskulær dysplasi.12 Mindre almindelige årsager er bl.a. nyretrombose.3 En af årsagerne til arteriel trombose er tilstedeværelsen af aPL’er, herunder anticardiolipin-antistoffer.4-7 aPL’er forekommer hyppigst ved systemiske autoimmune sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus,4-6 og ved “primært” antifosfolipidsyndrom.68
Inklusion af aorta i tilstedeværelse af aPL’er er sjældent.6910 aPL’er og aflejring af endothelial immunkompleks er begge blevet foreslået at spille en rolle i aterosklerose hos patienter med lupus.11-14 Processen for denne aterogenitet er dog fortsat uklar. Der er blevet rapporteret om tidlig åreforkalkning af de nedre lemmer som det første symptom på antifosfolipidsyndromet. Dette tyder på en mulig involvering af aPL’er i patogenesen af progressiv åreforkalkning hos disse patienter.14 Den samtidige tilstedeværelse af antistoffer mod lipoprotein med lav densitet (anti-LDL) og aflejring af LDL/anti-LDL-immunkomplekser med efterfølgende endotelskader kan også spille en rolle1213 . En anden mulig patogen medfaktor er dyslipidæmi – dvs. tilstedeværelsen af aPL’er med forhøjet niveau af triglycerider, som det blev fundet hos en af vores patienter – som har vist sig at øge risikoen for for tidlig trombose15 . Det sandsynlige antigeniske mål for anticardiolipin-antistoffer er β2glycoprotein 1 (β2GP1), et 50 kDa plasmaprotein, der har antikoagulerende virkninger in vitro.16 Anti-β2GP1-antistoffer kan øge optagelsen af oxiderede LDL’er i makrofager og derved danne skumceller og bidrage til åreforkalkning.17 Desuden viste Georgeet al18 en proatherogen effekt af immunisering med β2GP1 i en musemodel.
I vores patienter blev der ikke fundet nogen af de andre træk ved “primært” antifosfolipidsyndrom eller systemisk lupus erythematosus, mens flere risikofaktorer for åreforkalkning var til stede. Det er blevet foreslået, at aPL’er ikke kun kan være en årsag til, men også en følge af alvorlig åreforkalkning. Produktionen af aPL’er kan udløses af endothelskader og eksponering af antigener for immunsystemet.19-21 Aterosklerotisk plaqueinstabilitet og -ruptur går hånd i hånd med lokal apoptose af endothelceller og inflammatoriske celler som f.eks. makrofager og T-lymfocytter. Under den sene apoptoseproces sker der karakteristiske ændringer, kaldet blebbing, i fosfolipidfasen i cellemembranen. Disse overfladeblødninger på apoptotiske celler udviser høj prokoagulerende aktivitet og er blevet associeret med produktionen af aPLs.2223
Ud over de førnævnte faktorer, der bidrager til åreforkalkning, var et lavt HDL-kolesterolniveau, kraftig rygning og hyperhomocysteinæmi til stede hos vores patienter. Sidstnævnte syndrom er for nylig blevet anerkendt som en vigtig arvelig autosomal recessiv lidelse, der øger risikoen for aterosklerotiske hændelser (gennemgået af Boers24). Hyperhomocysteininæmi er karakteristisk for homocysteinuri på grund af homozygositet for cystathioninsyntase-mangel eller andre sjældnere enzymatiske abnormiteter i methionin-homocystein-metabolikvejen. Mild hyperhomocysteinæmi, enten under faste eller efter en standardiseret oral methioninbelastning (typisk 100 mg/kg), kan være resultatet af en intermediær mangel på et af ovennævnte enzymer. Alvorlig hyperhomocysteinæmi medfører 50 % risiko for vaskulære problemer inden 30-årsalderen. Derfor anses selv mild hyperhomocysteinæmi for at være en vigtig risikofaktor i forbindelse med aterogenese. Forhøjede homocysteinniveauer kan reduceres ved hjælp af vitaminer, herunder B12, B6 og folat.24 Hos to af vores patienter var folatniveauet let nedsat (tabel 1), sandsynligvis på grund af en utilstrækkelig kost. Efter vitaminbehandling faldt homocysteinniveauerne betydeligt. Varigheden af hyperhomocysteinæmi er ikke kendt hos vores patienter. Nylige data understreger betydningen af høje homocysteinniveauer som en risikofaktor for dødelighed hos patienter med koronararteriesygdom.25 Det er bemærkelsesværdigt, at denne sammenhæng blev fundet uafhængigt af eventuel samtidig tilstedeværende folatmangel. Akkumulerende data tyder på, at homocystein kan påvirke endothelial modstandsdygtighed over for trombose. Hyperhomocysteinæmi kan således være en vigtig cofaktor i patogenesen af de vaskulære abnormiteter hos vores patienter.
Den mulige sammenhæng mellem hyperhomocysteinæmi og tilstedeværelsen af aPL’er er tidligere blevet undersøgt.2627Selv om homocysteinniveauet var højere hos lupuspatienter med nyresvigt, blev der ikke fundet nogen sammenhæng med tilstedeværelsen af aPLs.26 I en anden undersøgelse blev der ikke fundet aPLs hos patienter med nyresvigt og let hyperhomocysteinæmi.27
Disse tilfælde illustrerer, at alvorlig (for tidlig) åreforkalkning ofte skyldes et spektrum af årsager. De etablerede risikofaktorer omfatter hypertension, rygning og en familiehistorie med kardiovaskulære problemer. Hyperhomocysteinæmi og tilstedeværelsen af aPL’er bør også tages i betragtning, da disse kan behandles med lægemidler. Hvis der vedvarende er aPL’er til stede (gentagne test), bør der startes med kumariner. En reduktion af kardiovaskulære problemer efter behandling af hyperhomocysteinæmi er endnu ikke bevist (undersøgelser er undervejs). I mellemtiden synes det fornuftigt at ordinere folat og pyridoxin til alle patienter med manifest åreforkalkning. Sammenfaldet af hyperhomocysteinæmi og aPL’er hos vores patienter er et interessant fund, som fortjener yderligere forskning. Hvorvidt aPL’er ved svær åreforkalkning er en årsag til sygdommen og/eller en følge af sygdommen, skal stadig belyses.