Annie Darwins død, udviklingen af tuberkulose og behovet for systemepidemiologi

Da Charles Darwins datter Anne Elizabeth (“Annie”, fotografi 1) døde i en alder af 10 år den 23. april 1851, var hendes forældre knust. Charles Darwin var en hengiven far og var konstant bekymret for sine 10 børns helbred. Hans bekymringer var også motiveret af frygt for konsekvenserne af ægteskab mellem slægtninge: Emma Wedgewood, hans hustru, var også hans kusine i første række.1 De mulige negative virkninger af ægteskab mellem slægtskabsforbindelser, som ikke var ualmindeligt i England på den tid, var genstand for debat. Annies død og eksperimenter med selvbefrugtning hos planter fik ham til at mistænke, at “ægteskab mellem nære slægtninge ligeledes er skadeligt”.2 I 1870 motiverede Darwin sin matematiske søn George til at undersøge forekomsten af ægteskaber mellem nære slægtninge hos patienter i asylcentre i sammenligning med forekomsten i den almindelige befolkning. Undersøgelsen, som er genoptrykt i dette nummer af tidsskriftet,3 med flere kommentarer,1,2,4,5 blev først offentliggjort i 1875 og konkluderede, at ‘ondskaben ofte er blevet meget overdrevet’, og at ‘under gunstige livsbetingelser var de tilsyneladende skadelige virkninger ofte næsten lig nul’.3

Vist døde Annie efter en langvarig sygdom, højst sandsynligt af tuberkulose (TB) forårsaget af Mycobacterium tuberculosis6 og ikke af konsekvenserne af en høj indavlskoefficient (den F-koefficient, der optræder i en kommentar2). Det skal bemærkes, at selv om Darwin kan have været bekendt med sine samtidige Pasteurs og Kochs undersøgelser, overvejede han ikke mikrobernes og infektionssygdommenes rolle i sit arbejde.7,M. tuberculosis ville dog helt sikkert have været af interesse. Dette obligatoriske humane patogen har udviklet sig sammen med mennesker i årtusinder8 og har haft stor succes: i dag anslås en tredjedel af verdens befolkning at være smittet, og 1,7 mio. mennesker dør hvert år af tuberkulose, hvilket er mere end nogensinde før i menneskehedens historie.9,10 Co-infektion med HIV er en vigtig risikofaktor for tuberkulose, idet den øger risikoen for udvikling fra infektion til aktiv sygdom fra 5 % pr. levetid til 5 % pr. år11 , hvilket er et særligt problem i Afrika syd for Sahara. Desuden truer fremkomsten af bakteriestammer, der er resistente over for de fleste nuværende antimikrobielle lægemidler, med at gøre TB ubehandlet.9 Edmonds og kolleger12 dokumenterer i dette nummer den svimlende høje forekomst af TB hos HIV-inficerede børn i Kinshasa, Den Demokratiske Republik Congo: 20,4 pr. 100 personår. Anti-retroviral behandling halverede forekomsten af TB, men som Boulle og Eley understreger i deres kommentar13 , er der behov for yderligere interventioner for at kontrollere TB i denne befolkningsgruppe, herunder en indsats for at forbedre diagnosticeringen af TB hos børn, der er co-inficeret med HIV.

Darwin ville naturligvis forstå det: den evolutionsteori, som han skitserede i sit banebrydende værk On the Origin of Species by Means of Natural Selection, or the Preservation of Favoured Races in the Struggle for Life, er også “den moderne historie om tuberkulose”.14 Den nylige fremkomst af HIV og indførelsen af effektive lægemidler repræsenterer et selektionspres, som M. tuberculosis ikke har oplevet i det meste af sin udviklingshistorie. Som en konsekvens af den udbredte (og ikke altid velovervågede) brug af lægemidler er der udviklet resistente stammer. Mange lægemiddelresistens-konfererende mutationer i M. tuberculosis fører til en reduktion af bakteriens fitness, selv om kompenserende evolution kan afbøde fitnessdefekter.15 I HIV-inficerede, immunsvækkede værter kan selv stammer med højkompenserende resistensmutationer formere sig effektivt, hvilket kan forklare, hvorfor lægemiddelresistent tuberkulose har været forbundet med HIV-koinfektion.16,17 TB-patienter kan således fungere som en “yngleplads” for højkompenserende lægemiddelresistente stammer med en øget evne til at sprede sig i den almindelige befolkning. Indtil nu har ingen undersøgelse behandlet denne foruroligende mulighed. Det er også blevet påvist, at stammens genetiske baggrund har indflydelse på den lægemiddelresistente M. tuberculosis’ fitness. F.eks. er Beijing-linjen blevet forbundet med lægemiddelresistens18 , hvilket tyder på, at denne linje kan være “præ-adapteret” til resistens. Det er vigtigt at bemærke, at Beijing-linjen også har været forbundet med HIV19,20 og nu er ved at dukke op i Sydafrika, sandsynligvis som følge af HIV-epidemien.21,22

Genomik, dvs. studiet af organismers genomer, bliver stadig vigtigere for epidemiologi og kontrol med smitsomme sygdomme. Infektionssygdomme er et resultat af komplekse interaktioner mellem mikrober, vært og miljø, som er underlagt evolutionært pres og økologiske ændringer (figur 1). Genetiske og immunologiske undersøgelser kan besvare grundlæggende spørgsmål om interaktion mellem vært og patogen, patogenese, værtens genetiske modtagelighed og de faktorer, der har indflydelse på reaktion på behandling og prognose.23 Mennesker udviser en bemærkelsesværdig variation i deres reaktion på infektiøse agenser. F.eks. forklarer bestemte genpolymorfismer hos mennesker en del af variationen mellem individer, der er forskellige i deres evne til at kontrollere HIV-infektion.24,25 Ud over værtens genetiske diversitet kan den genetiske variation inden for bestemte mikrobielle arter påvirke resultatet af infektion og sygdom. I M. tuberculosis viste en nylig undersøgelse f.eks., at hastigheden for udvikling til aktiv tuberkulose afhænger af den bakterielle slægt.26 Andre undersøgelser viste, at M. tuberculosis-slægter er forbundet med forskellige kliniske manifestationer af tuberkulose.27,28

Både de seneste ændringer i den menneskelige vært (dvs. fremkomsten af HIV) og i bakterien (dvs. fremkomsten af lægemiddelresistens) vil påvirke M. tuberculosis’ evolutionære bane. Der er et presserende behov for en bedre forståelse af M. tuberculosis’ genetiske mangfoldighed og evolution og de epidemiologiske og kliniske konsekvenser heraf. Hvordan påvirker co-infektion den genetiske populationsstruktur og udviklingen af M. tuberculosis i Afrika syd for Sahara? Hvad er de kliniske og epidemiologiske konsekvenser af disse virkninger? Har HIV-koinfektion indflydelse på hyppigheden og fordelingen af antimikrobiel resistensfremkaldende mutationer i M. tuberculosis? Er de kliniske korrelater til den genetiske diversitet af M. tuberculosis og transmissionsdynamikken af M. tuberculosis forskellige afhængigt af HIV-status og graden af HIV-induceret immundefekt?

En bedre forståelse af de komplekse interaktioner mellem genetisk forskellige værter og patogener i skiftende miljøer vil kræve nye tværfaglige tilgange. Især integrationen af systembiologi med befolkningsvidenskab og økologi i det, der kan beskrives som “systemepidemiologi”, er lovende (figur 1)29 . Dette indebærer en kombination af genomiske og evolutionære analyser af værten og patogenet med immunologi, molekylær og klinisk epidemiologi og matematisk modellering. “Darwinistisk medicin”, hvor evolutionsbiologi og biomedicin interagerer for at øge vores forståelse af både biologiske og evolutionære processer, er en del af dette koncept.30 Hvis det lykkes, vil en sådan integreret tilgang kunne danne grundlag for udvikling af nye diagnoser, lægemidler og vacciner og være vejledende for fremtidige folkesundhedsinterventioner. Selv om Charles Darwin måske ikke fuldt ud har forstået betydningen af infektiøse mikrober på det tidspunkt, vil hans arv således spille en afgørende rolle i forbindelse med håndteringen af udfordringer såsom de dobbelte epidemier af hiv og tuberkulose.

Interessekonflikt: Ingen erklæret.