Antidepressiva “har en tendens til at destabilisere humøret og fremskynde både hypomaniske og maniske episoder” – et fænomen, der kaldes antidepressivt associeret hypomani (AAH).1 Selv om denne tilstand hyppigst er forbundet med bipolar depression, er den også blevet rapporteret i unipolar depression og i ikke-affektive tilstande, såsom angstlidelser.1 Potentialet for AAH har gjort brugen af antidepressiva kontroversiel hos patienter med bipolar lidelse (BP).2
En ny gennemgang undersøger AAH hos personer, der er diagnosticeret med unipolar depression, og undersøger risikofaktorer, konceptuelle modeller og håndtering.1 Forfatterne definerer AAH som “hypomani, der opstår kort efter påbegyndelse eller dosisforøgelse af antidepressiv medicin hos personer, der behandles for en unipolar depressiv lidelse uden en tidligere diagnose af BP.”
Ledende forfatter Nav Gill, MB, BS, psykiatriregistrator, St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien, forklarede, at gennemgangen blev motiveret af “at se mange patienter i klinisk praksis, der udviklede hypomaniske symptomer efter antidepressiv initiering og det efterfølgende kliniske dilemma omkring indledende og langsigtet håndtering, desuden diagnostisk usikkerhed.”
Dr Gill fortalte Psychiatry Advisor, at dette dilemma finder sted “i forbindelse med begrænsede lokale og internationale kliniske retningslinjer og konsensus om, hvorvidt disse tilfælde er udtryk for ægte bipolære spektrumforstyrrelser eller forbigående bivirkninger af lægemidler.”
Fortsæt læsning
Medforfatter Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsykiatri, PhD, lektor, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australien, uddybede:
“Gennemgangen blev udløst af min kliniske praksis som psykiater, der arbejder inden for humørforstyrrelser. Jeg så ikke sjældent patienter med en historie af tilsyneladende unipolar depression, som blev hypomaniske på antidepressiva,” sagde han til Psychiatry Advisor.
Dr. Bayes fortsatte: “I nogle tilfælde var der familiehistorie af bipolar lidelse, men ikke altid, og det var uklart for mig, hvordan jeg skulle gå videre. Ville en stemningsstabilisator være en bedre mulighed? Eller var det bare en idiosynkratisk virkning af det pågældende antidepressivt middel hos de pågældende patienter, og ville et forsøg med et andet antidepressivt middel være i orden?”
Seks forklaringsmodeller
Forfatterne anfører, at AAH er blevet tilskrevet flere forskellige årsager.
- En “iatrogen, reversibel påvirkning af antidepressiva, som aftager ved ophør af lægemidlet”;3,4
- En “diskret form for BP” (undertiden betegnet bipolar III-sygdom), hvor hypomani eller mani kun forekommer i forbindelse med antidepressiv behandling;4
- Konversion fra unipolar depressiv lidelse til BP, der kan tilskrives antidepressiven;5
- “Acceleration i det naturlige forløb af en underliggende, men derefter opstået bipolar tilstand”;6
- Et “tilfældigt fænomen” uden forbindelse med antidepressiv behandling, som kan forekomme hos en person med “pseudobipolar” lidelse, som en del af en “spirende” bipolar I lidelse (BP1) eller bipolar II lidelse (BPII).7,8
Epidemiologi af AAH
Overslagene over forekomsten af AAH varierer fra 0,3 % til 22,4 %, og det store spænd kan tilskrives en række potentielle forklaringer, herunder forskellige karakteristika for undersøgelsesprøver, antidepressivaklasse, diagnostiske kriterier og undersøgelsesvarighed.1 Skøn over tidspunktet for AAH-udbruddet varierer ligeledes, idet det varierer fra 4 til 12 uger efter indledning eller dosisforøgelse af antidepressivt middel.1
Kvindelig køn og yngre alder ved depressionsdebut er risikofaktorer for udvikling af AAH – på den anden side er det muligt, at den højere forekomst af AAH hos unge mennesker kan være “en artefakt, der repræsenterer virkningen af en begyndende BPD”, da den højeste alder for BPD-debut er mellem 15 og 19 år.9
Familiehistorie med BPD kan øge risikoen for AAH, fordi antidepressiva kan “fremskynde et skift hos dem, der er genetisk disponeret” for at udvikle en BPD.1
Derimod mener Dr. Bayes ikke, at klinikere bør tøve med at ordinere antidepressiva til patienter med unipolar depression, som har en familiehistorie med BP, med det forbehold, at disse patienter “skal screenes omhyggeligt for at afgøre, om de selv har en historie med hypomani eller mani.”
Og selv om disse patienter ikke har nogen personlig historie med hypomani eller mani, bør de desuden “overvåges nøje for ethvert affektivt skifte”, tilføjede Dr. Bayes.
Neurobiologiske mekanismer for AAH
Antidepressiva kan utilsigtet aktivere dopaminerge veje.10 Desuden kan visse antidepressiva (f.eks. tricykliske antidepressiva , monoaminhæmmere , selektive noradrenalin-genoptagelseshæmmere , og visse selektive serotonin-genoptagelseshæmmere , såsom højdosis paroxetin og sertralin) øge hæmningen af dopamin-genoptagelse. SNRI’er kan også øge hæmningen af noradrenalinoptagelsen. Begge dele kan føre til “forhøjede stemningstilstande. “1
Og selv om alle klasser af antidepressiva potentielt kan fremkalde hypomani eller mani, er der i nogle klasser større risiko end i andre. (Tabel 1)
Tabel 1
Risiko for mani efter antidepressivaklasse
| Klasse | Risiko |
| SSRI’er | Lav- Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Fluoxetin Citalopram |
| SNRI’er | Lav Duloxetin Højt Venlafaxin |
| MAOI | Lavt Tranylcypromin Højt Phenelzine |
| TCA’er | Højt Risikoen var ikke forskellig mellem midlerne |
| Supplementer (baseret på caserapporter) | Højt St. John’s wort Omega-3 fedtsyrer |
SSRI’er=selektive serotonin-genoptagelseshæmmere; SNRI’er=selektive noradrenalin-genoptagelseshæmmere; MAOI-monoaminoxidasehæmmere; TCA’er=tricykliske antidepressiva
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Forfatterne bemærker, at et “omvendt fænomen” kan forekomme, når hypomani eller mani følger ophør eller dosisreduktion af antidepressiva, især hos patienter, der har taget SSRI’er, TCA’er, SNRI’er og MAOI’er.
“AAH består sandsynligvis af en række forskellige mekanismer,” kommenterede Bayes. “Et lille antal undersøgelser har beskrevet AAH som en selvbegrænsende iatrogen reaktion, der aftager med ophør af antidepressiva. Størstedelen af undersøgelserne støtter imidlertid det koncept, at AAH mere ligner en iboende bipolar lidelse.”
AAH i unipolar vs. bipolar depression
Forfatterne sammenligner kvaliteten af depressive episoder hos patienter, der har oplevet AAH, og bemærker lignende satser af melankolske og psykotiske træk samt depressionssværhedsgrad på tværs af AAH- og BP-grupper. En undersøgelse fandt imidlertid mere alvorlige AAH depressive træk i BPII.11
En undersøgelse, der anvendte klyngeanalysemetode, sammenlignede 4 grupper af patienter: dem med BPI dem med BPII, unipolar depression med AAH og tilbagevendende unipolar depression.12 Klyngen bestående af AAH med BPI og BPII udviste større depressionssværhedsgrad, flere selvmordsforsøg, melankolske træk og større chance for indlæggelse.12 “Således synes mange af de depressive træk hos dem, der oplever AAH, mere tæt forbundet med tilstedeværelsen af en begyndende eller eksisterende bipolar lidelse end med unipolar depression”, kommenterer Gill et al.1
En del forskning har antydet, at en episode af AAH kan gå forud for en eventuel “konvertering” til BP.13 Det er muligt, at AAH “højst sandsynligt er en acceleration af det naturlige forløb af en underliggende, men derefter fremspirende bipolar tilstand. “6
Forfatterne anfører imidlertid, at “det ser ud til, at AAH snarere end at have et særskilt og forudsigeligt forløb, kan AAH afspejle flere forskellige modeller, med nogle udtryk forbigående og selvbegrænsede og andre indikerende for udviklingen af en BP-sygdom.”1
Behovet for diagnostisk nøjagtighed
Forfatterne foreslår, at en af forklaringerne på AAH hos personer med unipolar depression er, at den underliggende BP aldrig var nøjagtig. Faktisk fandt en metaanalyse en næsten 6 års forsinkelse mellem debut af BP og indledende behandling,14 “hvilket fremhæver behovet for klinikere til omhyggeligt at udelukke tilstedeværelsen af en underliggende BPD hos dem, der præsenterer AAH.”1 Årsagerne til denne hyppige fejldiagnose omfatter bl.a:
- Klinikere spørger ikke om symptomer på “highs”
- Individer rapporterer ikke “highs”
- I BPII, er forhøjede stemningstilstande mindre alvorlige og også ikke-psykotiske
- Den første stemningsepisode kan være i den deprimerede fase
Behandlingsmuligheder for AAH
Forfatterne undersøger flere forskellige behandlingsveje for AAH, anbefaler “forebyggende identifikation og håndtering af stemningsdestabiliserende faktorer (f.eks. stofbrug, søvnforstyrrelser og psykosociale stressorer)” for at klarlægge billedet, før man vælger en strategi.1
“De forskellige modeller tyder på, at AAH kan være et “fænomen, og ja, afhængigt af scenariet kan håndteringen være forskellig,” bemærkede Dr. Bayes.
“For eksempel, hvis det ser ud til, at hypomanien er mere i overensstemmelse med en forbigående iatrogen bivirkning, så vil dosisreduktion eller forsøg med et andet antidepressivt middel være en rimelig strategi. Hvis der imidlertid er risikofaktorer, der tyder på en underliggende bipolar lidelse, kan man overveje at fortsætte eller tilføje en stemningsstabilisator.”
Antidepressiv dosisreduktion eller ophør
Der er et dosisafhængigt forhold mellem antidepressiva og fremkomsten eller remission af hypomani, så nogle undersøgelser foreslår dosisreduktion eller ophør med nøje observation og overvågning for fremkomst æter yderligere depression eller humørforhøjelse. Selv i forbindelse med igangværende hypomani bør dosis reduceres gradvist for at opveje en potentiel abstinensvirkning, der kan forværre den forhøjede tilstand.15
Stemningsstabiliserende midler
Anvendelsen af stemningsstabiliserende midler er kontroversiel. På den ene side er antidepressiva hos patienter med BP blevet forbundet med både hurtigt cyklende episoder og dårligere sygdomsudfald på lang sigt,8 så et stemningsstabiliserende middel kan være en “optimal behandling” i den situation.1 På den anden side kan en person med ægte unipolar depression og AAH risikere at blive udsat for unødvendig medicinering. Derfor skal den oprindelige diagnose vurderes omhyggeligt.
Risikofaktorer for “polaritetskonvertering” (f.eks. familiehistorie med BPD, psykotiske træk, en tidligere debutalder) bør tages i betragtning, når man overvejer behandlingsvarigheden. Brug af en stemningsstabilisator forud for fremtidige forsøg med antidepressiva kan reducere risikoen for yderligere AAH.8 En anden strategi er at give en “tidsbegrænset” recept på et atypisk antipsykotikum, der er målrettet mod hypomani, og kun reservere behandling med stemningsstabilisator til dem med mere alvorlige stemningsforstyrrelser.16
Atypiske antipsykotika kan anvendes i kombination med reduktion af antidepressive doser og kan informeres af hypomaniens sværhedsgrad (som målt ved Young Mania Rating Scale ). Forfatterne citerer anbefalingerne fra Navarro et al.3
Der er anført yderligere anbefalinger nedenfor.1
– Hvis remission opnås ved reduktion eller ophør af antidepressiv dosis, skal det oprindelige antidepressivum udskiftes med et alternativt middel i samme klasse i den laveste dosis, mindst 2 uger efter remission af hypomaniske symptomer
– Hvis remission opnås ved ophør af antidepressivum og igangsættelse af atypisk antipsykotisk middel, reduceres den antipsykotiske dosis med 50 % efter 2 ugers remission, idet den sættes af 1 uge senere og det oprindelige antidepressivum erstattes med et alternativt antidepressivum fra samme klasse i den laveste dosis.
Coauthor Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Australien, fortalte Psychiatry Advisor, at man “længe har været af den opfattelse, at antidepressiva ikke bør ordineres overhovedet – eller efter at en person er blevet stabiliseret med et stemningsstabiliserende middel – på grund af risikoen for at få en deprimeret bipolar patient til at skifte til en høj, opleve en blandet tilstand og/eller få et værre sygdomsforløb over tid.”
Han er uenig i dette synspunkt, “idet han mener, at alle sådanne risici er overdrevne, og at sådanne resultater i højere grad afspejler tilstandens naturlige historie.”
I tilfælde af alvorlig bipolar depression anser Dr. Parker det for “helt passende og generelt nødvendigt at ordinere et antidepressivt middel med det samme og også indføre en stemningsstabilisator, hvis patienten ikke er på en sådan, og advare patienten om de tidligere nævnte risici, da bipolar depression har en høj selvmordsrisiko.”
Begrænsninger og fremtidige retninger
Forfatterne peger på flere begrænsninger i deres gennemgang, herunder at størstedelen af de randomiserede kontrollerede forsøg med større depressioner ikke indeholdt “operationaliserede kriterier, hvormed hypomaniske episoder blev diagnosticeret” og ikke altid ikke skelner mellem hypomaniske og maniske tilstande. Desuden førte brugen af forskellige tidsrammer i AAH-definitionen til uoverensstemmelser ved sammenligning af undersøgelser.
“Der er nogle vejledende retningslinjer for, hvordan man håndterer AAH, men der er behov for større klarhed om de underliggende biologiske mekanismer og de bedste behandlingstilgange,” sagde Dr. Bayes. “Forbedring af den nosologiske klarhed af AAH bør hjælpe med den kliniske beslutningstagning.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management (En gennemgang af antidepressivitetsassocieret hypomani hos personer diagnosticeret med unipolar depression – risikofaktorer, konceptuelle modeller og håndtering). Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepressiva ved bipolar depression: En vedvarende kontrovers. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L. Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressivum-associeret humørsvingning og overgang fra unipolar major depression til bipolar lidelse: En gennemgang. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mani i forbindelse med antidepressiv behandling: omfattende meta-analytisk gennemgang. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Re-evaluering af prævalensen af og den diagnostiske sammensætning inden for det brede kliniske spektrum af bipolære lidelser. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Tidligere udbrud af bipolar lidelse hos børn ved antidepressiva eller stimulanser? En hypotese. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. En gennemgang af antidepressivt induceret hypomani ved svær depression: forslag til DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipolar lidelse: vurdering og behandling: NICE Guideline . London, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Opdateret den 11. februar 2020. Tilgået: August 25, 2020.
10. Ramasubbu R. Dosis-respons-forholdet mellem behandling med selektive serotonin-genoptagelseshæmmere – emergerende hypomani ved depressive lidelser. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mani i forbindelse med antidepressiv behandling: omfattende meta-analytisk gennemgang. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. Behandlingsinduceret manisk skift i forløbet af unipolar depression kan forudsige bipolaritet: Klyngeanalyse baseret bevis. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepressivt induceret hypomani/mani hos patienter med svær depression: beviser fra BRIDGE-II-MIX-undersøgelsen. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Meta-analyse af intervallet mellem debut og behandling af bipolar lidelse. Can J Psychiatr. 2017;62;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Et års resultater af unipolære depressionspatienter med manisk eller hypomanisk skift under akut antidepressiv behandling. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Antidepressivt induceret mani: en oversigt over aktuelle kontroverser. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x