Disse almindelige neuropsykiatriske symptomer, der er forbundet med demens, indebærer risiko for nedsat livskvalitet, øgede plejeomkostninger, hurtigere kognitiv tilbagegang og en enorm byrde for plejere. Pårørende forsømmer ofte deres egne fysiske og følelsesmæssige behov, hvilket kan føre til depression, angst, irritabilitet og søvnløshed.1-4 Når plejere selv er udbrændte og symptomatiske, bliver risikoen for substandard patientpleje, for ikke at nævne omsorgssvigt og misbrug, meget større.
Sær en øget plejebyrde har betydelige konsekvenser for patienter og familier, fordi stress hos plejere klart er forbundet med hurtigere institutionalisering af patienter. Ud over de ofte vanskelige følelsesmæssige konsekvenser af at placere en elsket på et plejehjem har tidlig institutionalisering åbenlyse økonomiske konsekvenser for hele sundhedssystemet. Neuropsykiatriske symptomer kan nemlig forkorte tiden til plejehjemsplacering med op til 2 år. Selv om dataene er modstridende, har nogle undersøgelser vist en sammenhæng mellem neuropsykiatriske symptomer og øget dødelighed.5
Så almindelige og invaliderende som disse symptomer er, har klinikere kun få muligheder for at behandle dem på en hensigtsmæssig måde. Der findes ingen FDA-godkendte behandlinger til patienter med demensrelateret agitation eller psykose. Desuden har historiske beretninger om behandlingen af plejehjemspatienter med sådanne psykiske lidelser (herunder demensrelaterede neuropsykiatriske symptomer) og nyere data om risiciene ved brug af antipsykotiske lægemidler i denne population gjort valget af en fremgangsmåde endnu mere komplekst.
Historiske overvejelser
Indtil for ganske nylig blev de psykiatriske tilstande hos plejehjemsbeboere ofte fejldiagnosticeret eller ignoreret. Dette førte til de dermed forbundne problemer med vanrøgt eller uhensigtsmæssig behandling, ofte med fysisk og såkaldt kemisk fastholdelse. Tidlige data viste, at 25 % af 1,3 millioner plejehjemsbeboere havde fysiske begrænsninger til kontrol af adfærdsproblemer, på trods af de potentielle negative virkninger som skader, hudskader og demoralisering samt det faktum, at fysiske begrænsninger ikke mindsker adfærdsforstyrrelser6 .
Studier fra 1970’erne og 1980’erne viste, at mellem 20 % og 50 % af plejehjemsbeboerne modtog psykofarmaka.7-12 Desværre var der ikke megen bekymring for at dokumentere beboernes psykiatriske diagnoser, registrere resultaterne af mental statusundersøgelser og indhente psykiatrisk konsultation. Der blev udtrykt specifik bekymring over, at neuroleptika blev brugt som en form for kemisk tvang uden at overveje mindre belastende og risikable behandlingsformer, såsom alternative klasser af lægemidler eller adfærdsinterventioner. Når først behandlingen med neuroleptika var påbegyndt, fortsatte patienterne desuden ofte behandlingen i lang tid uden nogen klar indikation eller forsøg på at nedtrappe dosis eller ophøre med brugen, når de akutte symptomer var stabile.
Misbruget og misbruget af disse former for tvang var en vigtig forudsætning for den gennemgribende reform af plejehjem, der blev vedtaget i 1987. Omnibus Budget Reconciliation Act’s (OBRA) Nursing Home Reform Act førte til føderale bestemmelser, der krævede screening før indlæggelse for psykiske lidelser, forbud mod uhensigtsmæssig brug (f.eks. til disciplinering) af begrænsninger og skabelse af specifikke indikationer og retningslinjer for brug af antipsykotika.13-15 Generelt har undersøgelser vist, at OBRA-bestemmelserne havde den tilsigtede virkning på brugen af antipsykotisk medicin: et betydeligt fald i brugen uden en betydelig samtidig stigning i brugen af anden medicin.13,16
Antipsykotika til neuropsykiatriske symptomer ved demens?
Det blev længe antaget, at atypiske antipsykotika var de foretrukne lægemidler til behandling af adfærdsforstyrrelser ved demens. Klinikere, der stod over for patienter med vanskelige adfærdsproblemer og ingen FDA-godkendte behandlinger, brugte således ofte disse lægemidler som førstevalg.
I alt synes atypiske antipsykotika at have moderat effekt til behandling af de neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers demens, selv om flere undersøgelser ikke har fundet, at deres virkninger er signifikant forskellige fra placebo.17-19 I en metaanalyse af 15 randomiserede kontrollerede forsøg med atypiske antipsykotika, hvor psykose og/eller agitation ved demens var resultatmålinger, blev globale vurderinger af neuropsykiatrisk symptomstatus kun forbedret i en samlet analyse for risperidon og aripiprazol.17 Scoringer specifikt relateret til psykose forbedredes kun i forsøg med risperidon.17 Fuldstændig fortolkning af disse data er vanskelig, fordi disse forsøg blev udført i forskellige omgivelser med forskellige resultatmålinger.
Den nylige Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) forsøgte at vurdere effektiviteten af atypiske antipsykotika til behandling af psykose eller agitation ved demens, med et tilsyneladende mere relevant resultat i forsøgets indledende fase: tid til ophør af en hvilken som helst årsag. Patienterne blev randomiseret til olanzapin, quetiapin, risperidon eller placebo. Interessant nok viste de atypiske antipsykotika sig ikke at være overlegne i forhold til placebo på det primære (tid til ophør af nogen grund) eller sekundære (Clinical Global Impression scale) resultatmål efter 12 uger.20
Selv om forsøget var designet til at besvare spørgsmålet om effektivitet, er der en række interessante spørgsmål. For eksempel skiftede patienterne i placeboarmen oftest på grund af manglende effekt, mens patienterne i de forskellige behandlingsarme havde højere skiftprocent på grund af bivirkninger. De lægemidler, som patienterne blev skiftet til, og som de ofte fortsatte med, havde imidlertid samme bivirkningsrate. Dette tyder på, at der er nogle lægemidler, som viser effekt for nogle patienter, og at bivirkningerne for dem blev betragtet som tolerable i lyset af effekten. Desuden var det primære resultatmål tid til ophør (herunder skift af medicin), og klinikerne vidste, at kun den første fase af forsøget omfattede en placeboarm. I den første fase kan det således være, at antallet af lægemiddelskift har været højere end antallet af justeringer af doseringen.
Resultaterne af undersøgelser tyder på et differentieret mønster af respons på antipsykotika. Schneider og kolleger17fandt et bedre globalt neuropsykiatrisk respons hos patienter uden psykose, hvilket tyder på, at atypiske antipsykotika kan være mere effektive hos patienter med agitation alene. Selv om nogle randomiserede kontrollerede forsøg syntes at vise en beskeden effekt ved behandling af aggressiv adfærd og agitation, gjorde andre det ikke. De atypiske antipsykotika, der blev rapporteret at have en vis effektivitet, omfattede risperidon, olanzapin og aripiprazol.17
Og selv om bivirkningsprofilen af ældre, konventionelle (typiske) antipsykotika har afskrækket mange klinikere fra at bruge dem, anvendes de fortsat i vid udstrækning til ældre patienter med demens. Da typiske antipsykotika blev sammenlignet med atypiske antipsykotika i 4 randomiserede kontrollerede forsøg, var der imidlertid ingen beviser for, at konventionelle midler var bedre til behandling af psykotiske eller adfærdsmæssige symptomer ved Alzheimers sygdom.21-24 Tre af disse undersøgelser sammenlignede risperidon med haloperidol, og 1 undersøgelse sammenlignede quetiapin med haloperidol. Mens der ikke er nogen dokumenteret fordel i effektivitet for atypiske midler, er konventionelle antipsykotika velkendt for at medføre større risiko for ekstrapyramidale symptomer, såsom tremor og stivhed, akathisia og tardive dyskinesier, især i ældre populationer.
Ældre patienter er generelt mere følsomme over for bivirkninger af medicin, delvis på grund af aldersrelaterede ændringer i farmakokinetikken.25 Bivirkninger, der specifikt er relateret til brugen af antipsykotiske lægemidler hos ældre patienter med demens, er kommet frem i lyset i de senere år. Nogle af de mest bekymrende bivirkninger i forbindelse med disse lægemidler er cerebrovaskulære hændelser.26 FDA’s advarsel fra 2003 henviste til cerebrovaskulære bivirkninger (slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald), hvoraf nogle var dødelige, hos ældre patienter med demensrelateret psykose og/eller agitation i forsøg med risperidon. Producenten af risperidon tilføjede en advarsel til de ordinationsspecifikke oplysninger om risikoen for slagtilfælde hos ældre patienter med demens. Lignende advarsler blev senere anvendt på de andre atypiske antipsykotika, og siden 2005 har FDA krævet en sort boks advarsel for alle andengenerations antipsykotiske lægemidler.
I en metaanalyse var den samlede rate af cerebrovaskulære hændelser 1,9 % hos patienter, der blev behandlet med atypiske antipsykotika, sammenlignet med 0,9 % hos patienter, der fik placebo, og risikoen for dødelighed af alle årsager var ca. 1,6 gange større hos de behandlede patienter.17 Første generations (typiske) antipsykotika synes at indebære mindst samme risiko, og i 2008 krævede FDA en lignende advarsel for disse lægemidler.
Rationel tilgang til behandling
Det er fortsat et gådefuldt spørgsmål om behandling af patienter med neuropsykiatriske symptomer på Alzheimers sygdom: ekstremt almindelige symptomer, kombineret med ledsagende sygelighed, som mangler en effektiv og sikker behandlingsstrategi.
Mange kliniske situationer er ikke farlige; derfor bør man, med tanken om “først gøre ingen skade” i tankerne, før man overvejer atypiske antipsykotika, prøve andre interventioner, før man overvejer at anvende atypiske antipsykotika. Først bør potentielle organiske ætiologier af en patients adfærdsproblemer udelukkes. Ubehandlede smerter eller urinvejsinfektioner er f.eks. almindelige årsager til ændringer i adfærd. Ikke-farmakologiske interventioner, såsom kognitiv stimulering, samt adfærdsstyringsparadigmer, såsom at berolige, gentage og omdirigere, søge efter antecedenter til adfærd og se, hvordan de kan moduleres, og opdele opgaver i enklere dele eller begrænse valgmuligheder, kan alle være meget nyttige. Andre interventioner, der er blevet forsøgt, selv om de ikke er blevet undersøgt grundigt, omfatter modulering af rumbelysning og støjniveauet i omgivelserne, aromaterapi, musikterapi, kæledyrsterapi, kunstterapi og strukturerede motionsprogrammer.
Flere klasser af medicin ud over antipsykotika er blevet anvendt til at forsøge at behandle adfærdssymptomerne ved demens. Antidepressiva, herunder SSRI’er og trazodon; antikonvulsiva, såsom gabapentin, lamotrigin og valproinsyre; og selv kolinesterasehæmmere og memantin er alle blevet anvendt med varierende succes.27-30 Selv om der ikke er nogen reel dokumentation til støtte for, hvilken intervention der vil være mest nyttig for hvilken patient, bør der anvendes en rationel tilgang, der omfatter identifikation af målsymptomer og nøje overvågning af effektivitet og bivirkninger. Generelt kan milde eller sjældne symptomer, der er forudsigelige (f.eks. “sundowning”) eller symptomer, der kan behandles “prn”, ofte håndteres med lavdosis trazodon eller gabapentin. Andre, milde til moderate symptomer, især dem med tilknyttet angst eller depression, kan målrettes med et indledende forsøg med et SSRI.
Hvis symptomerne er alvorlige, er et forsøg med antipsykotisk behandling passende, hvis andre behandlingsmetoder er udtømt. Beslutningen om at anvende et antipsykotisk middel træffes typisk, når den forventede fordel ved et sådant forsøg opvejer de potentielle risici. Denne beslutning bør altid omfatte en diskussion med familien eller plejepersonalet for at vurdere målene for behandlingen (f.eks. undgå indlæggelse på hospital eller plejehjem, håndtering af alvorlig aggression). Det er vigtigt at have en følsom og informeret diskussion med familien eller de pårørende, hvor man tager fat på den palliative karakter af dette indgreb samt de potentielle risici. Målsymptomer bør identificeres, kvantificeres (hyppighed og sværhedsgrad) og følges, og patienten bør overvåges nøje med henblik på potentielle bivirkninger (f.eks. med periodiske EKG’er til kontrol af QT-intervallet og med anbefalede metaboliske tests).
Med så almindelige foruroligende symptomer og behandlinger, der kun er beskedent effektive og alligevel potentielt skadelige, er det stadig vanskeligt at finde ud af, hvordan man bedst hjælper patienter og familier.
Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale (vurdering af virkningen af neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom: Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale).
J Am Geriatr Soc.
1998;46:210-215.
Fuh JL, Liu CK, Mega MS, et al. Adfærdsmæssige forstyrrelser og plejeres reaktion hos taiwanesiske patienter med Alzheimers sygdom.
Int Psychogeriatr.
2001;13:121-128.
Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinants of carer stress in Alzheimer’s disease.
Int J Geriatr Psychiatry.
1998;13:248-256.
Cuijpers P. Depressive lidelser hos pårørende til demente patienter: en systematisk gennemgang.
Aging Ment Health.
2005;9:325-330.
Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, et al. Hallucinationer, kognitiv tilbagegang og død ved Alzheimers sygdom.
Neuroepidemiologi.
2006;26:68-75.
The National Nursing Home Survey
. Hyattsville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare, National Center for Health Statistics; juli 1979. DHEW-publikation PHS 79-1794.
Avorn J, Dreyer P, Connelly K, Soumerai SB. Anvendelse af psykoaktiv medicin og kvaliteten af pleje på plejehjem. Resultater og politiske konsekvenser af en landsdækkende undersøgelse.
N Engl J Med.
1989;320:227-232.
Beers M, Avorn J, Soumerai SB, et al. Psychoactive medication use in intermediate-care facility residents.
JAMA.
1988;260:3016-3020.
Burns EM, Buckwalter KC. Patofysiologi og ætiologi ved Alzheimers sygdom.
Nurs Clin North Am.
1988;23:11-29.
Cohen-Mansfield J. Agiteret adfærd hos ældre mennesker. II. Foreløbige resultater hos kognitivt forringede personer.
J Am Geriatr Soc.
1986;34:722-727.
Teeter RB, Garetz FK, Miller WR, Heiland WF. Psykiatriske forstyrrelser hos ældre patienter på kvalificerede plejehjem.
Am J Psychiatry.
1976;133:1430-1434.
Zimmer JG, Watson N, Treat A. Behavioral problems among patients in skilled nursing facilities.
Am J Public Health.
1984;74:1118-1121.
Health Care Financing Administration. Medicare og Medicaid: krav til langtidsplejeinstitutioner, endelige bestemmelser.
Federal Register.
26. september 1991;56:48865-48921.
Health Care Financing Administration. Medicare- og Medicaid-programmer: screening før indlæggelse og årlig gennemgang af beboere.
Federal Register.
November 30, 1992;57:56450-56504.
Health Care Financing Administration. Medicare og Medicaid: vurdering af beboere i langtidsplejeinstitutioner.
Federal Register
. December 28, 1992;57:61614-61733.
Shorr RI, Fought RL, Ray WA. Ændringer i brugen af antipsykotiske lægemidler på plejehjem i forbindelse med gennemførelsen af OBRA-87-reglerne.
JAMA.
1994;271:358-362.
Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Effektivitet og bivirkninger af atypiske antipsykotika til behandling af demens: metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede forsøg.
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:191-210.
Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis .
JAMA.
2011;306:1359-1369.
Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, et al. Farmakologisk behandling af psykose og agitation hos ældre patienter med demens: fire årtiers erfaring.
Drugs Aging.
2002;19:257-276.
Sultzer DL, Davis SM, Davis SM, Tariot PN, et al; CATIE-AD Study Group. Kliniske symptomresponser på atypisk antipsykotisk medicin ved Alzheimers sygdom: fase 1-resultater fra CATIE-AD-effektivitetsforsøget.
Am J Psychiatry.
2008;165:844-854.
Chan WC, Lam LC, Choy CN, et al. A double-blind randomised comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients.
Int J Geriatr Psychiatry.
2001;16:1156-1162.
De De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomiseret forsøg med risperidon, placebo og haloperidol til behandling af adfærdsmæssige symptomer ved demenssygdomme.
Neurologi.
1999;53:946-955.
Tariot PN, Schneider L, Schneider L, Katz IR, et al. Quetiapinbehandling af psykose i forbindelse med demens: et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg .
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:767-776.
Suh GH, Son HG, Ju YS, et al. En randomiseret, dobbeltblind, crossover-sammenligning af risperidon og haloperidol hos koreanske demenspatienter med adfærdsforstyrrelser .
Am J Geriatr Psychiatry.
2004;12:509-516.
Leon C, Gerretsen P, Uchida H, et al. Følsomhed over for antipsykotiske lægemidler hos ældre voksne.
Curr Psychiatry Rep.
2010;12:28-33.
Mittal V, Kurup L, Williamson D, et al. Risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with dementia when treated with antipsychotic medications: a literature review of evidence.
Am J Alzheimers Dis Other Demen.
2011;26:10-28.
Kim Y, Wilkins KM, Tampi RR. Anvendelse af gabapentin til behandling af adfærdsmæssige og psykologiske symptomer ved demens: en gennemgang af evidensen.
Drugs Aging.
2008;25:187-196.
De León OA. Behandling af psykotiske symptomer med lamotrigin ved Alzheimers sygdom.
J Clin Psychopharmacol.
2004;24:232-233.
Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al; Alzheimer’s Disease Cooperative Study; Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex natrium hos plejehjemsbeboere med mulig eller sandsynlig Alzheimers sygdom kompliceret af agitation: et randomiseret, kontrolleret forsøg.
Am J Geriatr Psychiatry.