Aspergillus-arter

OVERVIEW: Hvad enhver kliniker skal vide

Aspergillus-arter tilhører en slægt, der består af flere hundrede arter af medicinsk, miljømæssig og kommerciel betydning. Den mest almindelige årsag til infektion hos mennesker er A. fumigatus. Denne art, der tidligere blev betragtet som én art baseret på morfologisk typning, er for nylig blevet opdaget at indeholde adskillige forskellige arter baseret på genetisk analyse og toksinprofilering (“polyfasisk taksonomi”). Forskellige Aspergillus-arter kan variere med hensyn til toksin- og metabolitproduktion, væksttemperatur og andre parametre, der dikterer patogeniciteten.

Hvad er den bedste behandling?

• Behandling af invasiv aspergillose, uanset om det drejer sig om lunger, bihuler og/eller spredning til andre steder, kræver brug af en polyenformulering (amphotericin B) eller en bredvirkende azol-svampedræbende antimykotisk behandling. Den “bedste” behandling, der er foreslået i nyere konsensusgrupper, er voriconazol. Alternativerne omfatter lipidformuleringer af amphotericin B og echinocandiner. Sidstnævnte er ikke blevet undersøgt som primær behandling, men de kan spille en rolle som sekundær behandling og eventuelt i kombinationsbehandlinger.

• Enthusiasme for kombinationsbehandling med voriconazol og et echinocandin er blevet skabt i et nyligt randomiseret forsøg, der viste en tendens til bedre overlevelse hos patienter, der fik voriconazol og anidulafungin sammenlignet med voriconazol alene.

• Der findes Aspergillus-arter, der fra naturens side varierer i deres modtagelighed over for forskellige svampemidler. Aspergillus terreus har en tendens til at have relativ resistens over for amphotericin B, og resultaterne af infektion er dårlige. Aspergillus ustus har tendens til at være relativt mindre modtagelig over for flere forskellige svampemidler, og der bør udføres modtagelighedstest for denne organisme. Nogle af de nyere anerkendte arter i A. fumigatus-gruppen, f.eks. A. lentulus, udviser varierende relativt lav modtagelighed over for flere forskellige svampemidler. Ved infektion med denne art bør der udføres modtagelighedstest, især hos en patient med kompliceret infektion.

• Erhvervelse af azolresistens er blevet rapporteret blandt A. fumigatus-isolater; dette er forbundet med mutationer i målenzymet, Cyp51. Selv om modtagelighedstest endnu ikke er standardpraksis, kan det komme til at spille en rolle i fremtiden, efterhånden som omfanget af azolresistens bliver veldefineret.

Hvordan får patienterne denne infektion?

• Epidemiologi

  Disse organismer er allestedsnærværende i miljøet og erhverves hyppigst ved indånding af luftbårne konidier (sporer).

  Og selv om det er vanskeligt at afgøre præcis, hvorfra denne infektion kommer, har undersøgelser vist, at visse geografiske områder har højere antal luftbårne sporer på bestemte tidspunkter af året; der synes at være nogle geografiske og vejrrelaterede variabler, der påvirker infektionsraten.

  Studier udført i 1990’erne understregede en stigning i infektionsforekomsten i mange risikopopulationer, især hos allogene stamcelletransplanterede. Nyere multicenterovervågningsundersøgelser har vist en ret stor variabilitet mellem forskellige centre. Det er ikke klart, hvor meget af denne variabilitet der er relateret til en ægte forskel i epidemiologi versus diagnostisk bias, da aggressiviteten af diagnostiske modaliteter, såsom bronkoskopi, versus empirisk svampedræbende behandling er forskellig.

  Der er spidser i infektionsrater i perioder med hospitalsopbygning; men da de fleste mennesker udvikler infektion senere efter immunosuppression, er det ikke klart, hvor meget af denne infektion der virkelig er hospitalserhvervet. Det er ikke desto mindre en god idé at være opmærksom på potentiel nosokomial eksponering i byggeperioder, hvilket udløser implementering af miljøovervågning og barriereforebyggende forholdsregler.

  Nytteværdien af masker er ikke veldokumenteret i randomiserede forsøg; en lille undersøgelse viste ingen åbenlys effekt med hensyn til at reducere infektionsraten.

  Mold-aktive lægemidler, især posaconazol, itraconazol og voriconazol, er blevet evalueret til profylakse hos højrisiko-modtagere af stamcelletransplantation og hos personer med leukæmi (eller myelodysplastisk syndrom). De synes at være aktive med hensyn til at reducere forekomsten af invasiv aspergillose, selv om resultaterne af undersøgelserne har været varierende på grund af forskelle i de patienter, der indgik i undersøgelsen, og de målte effektmål. Posaconazol er blevet godkendt til profylakse på baggrund af resultaterne af to randomiserede multicenterforsøg.

Hvilke værtsfaktorer beskytter mod denne infektion?

• Historisk set er de personer, der har størst risiko for invasiv aspergillose, blevet anset for at være patienter med neutropeni eller langvarig neutrofil dysfunktion på grund af midler, f.eks. kortikosteroider. På det seneste er man blevet opmærksom på, at der er flere niveauer af immunresponser, der er vigtige for risikoen for infektion, lige fra beskyttelsesmekanismer i luftvejene til det cellulære forsvar.

• Det ser ud til, at mennesker i sagens natur er “indrettet” forskelligt til at have forskellige risici for infektion baseret på polymorphismer i medfødte immungener. Eksempler omfatter Toll-like receptor (TLR) 4, TLR1 og dectin 1.

• Kliniske og histopatologiske fund er forskellige alt efter værtsimmunrespons. Hos alvorligt neutropeniske patienter kan disse organismer vise angioinvasion med lokal lungeblødning og potentiel spredning til ekstrapulmonale organer. Et mere robust inflammatorisk respons, karakteriseret ved monocytære celler, og mindre robust svampebyrde er det mere typiske fund hos en ikke-neutropen vært.

Hvilke er de kliniske manifestationer af infektion med denne organisme?

• Sygdomme forårsaget af Aspergillus-arter spænder fra primært allergiske manifestationer (svampesinitis, allergisk bronchopulmonal aspergillose ) til mere invasive sinus- og/eller lungeinfektioner, med en tilbøjelighed til at sprede sig hæmatogent.

• Behandlingen af disse forskellige syndromer er forskellig, både med hensyn til svampedræbende midler og nytten af antiinflammatoriske midler. ABPA og allergiske sygdomme diskuteres ikke her.

Hvordan skal jeg identificere organismen?

• Der er skrevet meget i litteraturen om det “klassiske” radiografiske udseende af pulmonal aspergillose, som typisk beskrives som nodulære infiltrater med eller uden halo-tegn og efterfølgende kavitation. I virkeligheden er dette et udseende, der er beskrevet hos neutropeniske patienter; andre patienter, der får infektion, kan udvise fokal eller multifokal konsolidering, der kan have et nodulært udseende eller være mindre karakteristisk.

• Kultur af bronkoalveolær lavage (BAL) er den mest pålidelige (og typisk sikre) mekanisme til at fastslå diagnosen. Nyere undersøgelser har vist, at påvisning af galactomannanantigen i BAL øger det diagnostiske udbytte og øger følsomheden af lavage.

• Biopsi udføres stadig, enten ad transbronchial vej eller ved et åbent kirurgisk indgreb; følsomheden for påvisning af organismen er dog varierende. I det væsentlige er et positivt fund meningsfuldt, men et negativt fund kan ikke udelukke involvering af Aspergillus-arter.

• Kulturteknikker er kun ca. 50 % følsomme, så en negativ kultur udelukker ikke infektion, uanset hvilket specifikt væv der udtages prøver fra.

• De supplerende diagnostiske test, der er til rådighed til brug, involverer påvisning af svampeantigener, specielt dem, der karakteriserer cellevæggen. Den mest udbredte test påviser galactomannan, og den anvendes enten på serum eller BAL. Testen er nyttig hos forskellige højrisikopatienter, både anvendt som et supplement til diagnosen hos personer med kliniske sygdomsfund og når den anvendes som en screeningstest til påvisning af tidlig infektion.

• Andre diagnostiske testvurderinger i forskellige centre påviser beta-D-glucan, som ikke er specifik for Aspergillus-arter, og test, der påviser nukleinsyrer ved hjælp af polymerasekædereaktion (PCR). Brug af en eller anden form for supplerende diagnostisk test er en god idé, når diagnosen er mistænkt, da kulturfølsomheden er så ringe.

Hvordan forårsager denne organisme sygdom?

• Der er flere forskellige mikrobielle faktorer produceret af Aspergillus-arter, som gør det muligt for den at forårsage sygdom hos immunsupprimerede personer. Disse er bedst undersøgt for A. fumigatus, som forårsager hovedparten af sygdommen (>90% i de fleste centre). Organismen udskiller flere toksiner og metabolitter, der beskytter den mod værtens forsvar, og den har specifikke cellevægkomponenter, der også kan tjene til at fremme overlevelsen i værten. Disse er ikke nævnt her for at gøre det kortfattet.

Hvad er evidensen for specifikke ledelses- og behandlingsanbefalinger?

Balajee, SA, Marr, KA. “Fænotypisk og genotypisk identifikation af humanpatogene aspergilli”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. “Molekylær epidemiologi af isolater, der bærer azolresistensmekanismen TR34/L98H”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. “Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. pp. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. “Posaconazol vs. fluconazol eller itraconazol profylakse hos patienter med neutropeni”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. “Detection of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. “Voriconazol versus amphotericin B til primær behandling af invasiv aspergillose”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. “Aspergillosis. Patogenese, kliniske manifestationer og behandling”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. “En randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse af kombinationsantifungal behandling med voriconazol og anidulafungin versus voriconazol monoterapi til primær behandling af invasiv aspergillose”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. “A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. “Genetisk modtagelighed for Aspergillus fumigatus-infektioner”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. “Geoklimatiske påvirkninger af invasiv aspergillose efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. pp. 1588-97.

Segal, BH. “Aspergillose”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. “Posaconazol eller fluconazol til profylakse ved alvorlig grafts-versus-host disease”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. “Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. “Randomiseret, dobbeltblindet forsøg med fluconazol versus voriconazol til forebyggelse af invasiv svampeinfektion efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.