Bør vi behandle pyrexi? Og hvordan gør vi det?

Temperaturmål

Der er blevet foreslået forskellige tilgange til feberbehandling:

• Kontrol af pyrexi, når den opstår: behandling gives, når temperaturen overstiger en foruddefineret tærskel

• Striks undgåelse af pyrexi: temperaturen holdes under febertærsklen

• Striks vedligeholdelse af normotermi: TTM med et foruddefineret normotermiområde, f.eks. 36-37 °C.

Den manglende konsensus om en definition af feber, de mange forskellige kliniske situationer og de få forsøg gør det vanskeligt at fastsætte mål for klinisk praksis med hensyn til behandlingstidspunkt, hurtighed af normotermiinduktion, temperaturmål og behandlingsvarighed.

For patienter med OHCA kan der uddrages nogle data fra undersøgelsen af TTM 33 versus 36 °C . Efter den 4 timers periode til opnåelse af måltemperaturen havde 95 % af patienterne i 36 °C-gruppen en kernekropstemperatur under 37,5 °C i de første 24 timer. Behandling af pyrexi i denne population kan derfor svare til en streng opretholdelse af kropstemperaturen under 37,5 °C. Hvorvidt streng normotermi er overlegen i forhold til en strategi, der sigter mod at kontrollere pyrexi ved >37,5 °C, når den først er opstået, skal endnu afprøves.

I “Eurotherm”-undersøgelsen viser udviklingen i kropskernetemperaturen, at patienterne i kontrolgruppen blev strengt opretholdt ved 37 °C, hvilket kunne svare til “standard” normotermi ved TBI .

I septisk chok viste det sig, at feberkontrol med en TTM på 36,5-37 °C over en 48-timers periode var fordelagtig . I en post hoc-analyse blev sammenhængen mellem forskellige tærskelværdier for temperatur og dødelighed testet . Den tid, der blev tilbragt med en kropstemperatur under 38,4 °C inden for de første 48 timer, var den mest diskriminerende. Dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt en streng undgåelse af pyrexi kunne være tilstrækkelig til at inducere lignende fordele.

Effektivitet og risici ved antipyretiske metoder

Antifebermidler, primært paracetamol og NSAID’er, og fysiske kølemetoder kan anvendes til at kontrollere pyrexi. Køling med overfladeapparater er normalt at foretrække til feberkontrol, mens endovaskulære metoder er mere almindeligt begrænset til terapeutisk hypotermi. Infusioner af kolde væsker er lette at administrere og billige, men denne strategi udsætter patienterne for unødvendig volumenudvidelse og giver ikke mulighed for præcis temperaturkontrol.

Antifebermidler virker på det hypothalamiske setpunkt. For at være effektive skal integriteten af det termoregulerende system være intakt. Dette forklarer, hvorfor antipyretiske midler normalt er ineffektive i forbindelse med kontrol af pyrexi ved akut hjerneskade . Køling sænker temperaturen ved at fjerne varme uden at sænke setpunktet, hvilket udsætter patienterne for refleksrystelser. Disse forskellige mekanismer har modsatrettede konsekvenser for vasotoniciteten. Faldet i temperatur-setpunktet fremmer vasodilatation for at øge varmetabet, mens afkøling fremkalder vasokonstriktion. Hos patienter med sepsis resulterer dette i en forskellig udvikling af det gennemsnitlige arterielle tryk .

Metoder til temperaturstyring er for det meste blevet undersøgt i forbindelse med hypotermiinduktion og er blevet grundigt gennemgået andetsteds . I forbindelse med behandling af pyrexi er valget mellem metoderne endnu ikke blevet fastlagt på grundlag af solid evidens, men snarere i henhold til kliniske kriterier (anført i tabel 2).

Farmakologiske metoder

Paracetamol

Paracetamol er det mest almindeligt administrerede antipyretisk middel i klinisk praksis . Sammenlignet med placebo eller ingen behandling opnår forskellen i kropstemperaturen normalt statistisk signifikans, selv om denne er beskeden med usikker klinisk betydning. Hos patienter med hjerneskade rapporteres en standarddosis (3 g/dag) af paracetamol ofte som ineffektiv . Det var derfor berettiget at øge dosis til 6 g/dag, dvs. over den anbefalede maksimale daglige dosis på 4 g. Denne højere dosis viste sig at reducere kropstemperaturen med 0,3 °C inden for 4 timer sammenlignet med placebo . I “PAIS”-forsøget resulterede 6 g/dag paracetamol, der blev indgivet enteralt til patienter med slagtilfælde, i en gennemsnitlig kropstemperatur, der var betydeligt lavere end med placebo . Denne forskel var begrænset til 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) efter 24 timer. Det skal bemærkes, at der i denne undersøgelse ikke blev fundet noget bedre resultat med paracetamol. For nylig viste en pilotundersøgelse i forbindelse med TBI ikke en signifikant reduktion af kropstemperaturen trods brug af 6 g/dag intravenøs paracetamol . Kombinationen af 1 g paracetamol og 800 mg ibuprofen blev testet for dens evne til at kontrollere feberen hos 79 neurologiske intensivpatienter . Temperatursænkningen blev forbedret af den kombinerede behandling sammenlignet med patienter, der fik paracetamol alene.

I “HEAT”-forsøget, der blev udført på sepsis, var virkningen af 4 g/dag intravenøs paracetamol skuffende sammenlignet med placebo . Selv om det var statistisk signifikant inden for de første tre dage af behandlingen, blev den maksimale forskel mellem de gennemsnitlige daglige temperaturer kun registreret på dag 1 med en forskel mellem grupperne på 0,48 °C (95 % CI -0,59 til -0,36). Denne beskedne forskel kan være relateret til den manglende virkning af paracetamol eller den hurtige spontane normalisering af temperaturen i placebogruppen. Det negative resultat af denne undersøgelse kunne forklares med utilstrækkelig forskel i temperaturerne. Ud over sine febernedsættende egenskaber er paracetamol også en antioxidant. I et placebokontrolleret fase II-forsøg med 40 patienter med alvorlig sepsis blev der med paracetamol fundet en reduktion af oxidativt stress i forbindelse med cellefrit hæmoglobin . Alle disse nyere forsøg viser, at paracetamol tolereres godt, når patienter med leverdysfunktion er udelukket. Sikkerheden af paracetamol skal fortsat evalueres hos patienter med højere risiko for iskæmisk leversvigt og med hypotension.

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er)

NSAID’er anvendes regelmæssigt på intensivafdelingen på trods af manglen på tilstrækkelig sikkerhedsvurdering. NSAID’er har en velkendt bivirkningsprofil, herunder hypotension, nedsat lever- og nyrefunktion, natrium- og vandretention, gastrointestinal blødning og trombocytdysfunktion. I et forsøg på at undgå nogle af disse virkninger er der blevet foreslået lav dosis kontinuerlig infusion af diclofenac. I et lille RCT var en lavdosisinfusion tilstrækkelig til at kontrollere feber hos patienter med hjerneskade med færre episoder af pyrexi sammenlignet med standardbolusdoseringsgruppen . I et RCT med 79 neurologiske ICU-patienter blev der fundet en lignende temperaturprofil efter en enkelt dosis ibuprofen sammenlignet med paracetamol . Ved sepsis er NSAID’er blevet testet for deres evne til at modulere det inflammatoriske respons . Selv om feber ikke var et inklusionskriterium, blev der observeret en antipyretisk virkning sammenlignet med placebo. Hos 40 patienter, der blev behandlet med loraxicam, var den maksimale forskel i temperatur mellem grupperne ≈0,6 °C efter 24 timers behandling . I den skelsættende undersøgelse af ibuprofen gav et NSAID mulighed for et hurtigere fald i temperaturen med en maksimal forskel mellem grupperne på ≈0,9 °C . Der blev observeret lignende resultater og bivirkninger med NSAID’er og placebo. Ikke desto mindre bør man fraråde brugen af NSAID ved sepsis, indtil der er foretaget yderligere sikkerhedsvurderinger. NSAID’er udgør klart en risiko for forværring af udviklingen af alvorlige infektioner .

Non-pharmakologiske metoder

Der findes nu forskellige overfladiske og endovaskulære automatiske køleapparater, der muliggør en stram temperaturkontrol . Når de anvendes med henblik på induktion og opretholdelse af normotermi, er den største fordel ved automatiske anordninger, at man undgår hypotermi. Automatiske anordninger er dyrere, men reducerer den sygeplejefaglige arbejdsbyrde.

Overfladekøleanordninger

Der findes tre hovedtyper af overfladekøleanordninger: luftcirkulerende tæpper, vandcirkulerende tæpper og hydrogelbelagte vandcirkulerende puder . Der er ingen dokumentation til støtte for brugen af ventilatorer til temperaturkontrol. Ventilatorer anses normalt for at bidrage til patientens komfort, men de kan fremkalde rystelser .

I febrile ICU-patienter synes luftcirkulerende tæpper at være mindre effektive til induktion af normotermi sammenlignet med de andre overfladekølingsanordninger . Med hensyn til opretholdelse af normotermi var alle overfladekølingsanordninger ækvivalente . To mindre undersøgelser viste modsatrettede resultater, der viste bedre kontrol med luftcirkulerende tæpper . I et RCT med 53 neurologiske ICU-patienter viste vandcirkulerende puder en signifikant hurtigere induktion af normotermi med bedre kontrol sammenlignet med konventionelle vandkøletæpper . Rystelser opstod hyppigere med puder (39 mod 8 %). Tolerancen af alle overfladekøleanordninger synes at være acceptabel med meget få hudskadekomplikationer rapporteret.

Endovaskulære køleanordninger

Der findes flere intravenøse varmeudvekslingskateteranordninger til temperaturstyring . Endovaskulær køling blev oprindeligt evalueret til terapeutisk hypotermi. Der foreligger nu nogle kontrollerede undersøgelser af patienter med akut hjerneskade, der behandles med kontrolleret normotermi. Den indlysende ulempe er de dermed forbundne risici, som sandsynligvis svarer til dem, der er forbundet med invasiv central vaskulær adgang.

I 296 neurologiske ICU-patienter, der blev randomiseret til at modtage feberbehandling enten ved hjælp af varmeudvekslingskateter eller ved hjælp af paracetamol plus køletæppe, blev feberbyrden reduceret betydeligt ved brug af endovaskulær køling uden flere bivirkninger . Forekomsten af rystelser var sjælden (3,7 %), men det skal bemærkes, at alle patienter var ventilerede og bedøvede. Et RCT med 102 patienter med cerebrovaskulær sygdom viste også en betydelig reduktion af feberbyrden med endovaskulær køling sammenlignet med et NSAID plus vandcirkulerende tæppe . Den samlede infektionsincidens var signifikant højere med endovaskulær køling sammenlignet med et antipyretisk middel og overfladekøling. Om dette var relateret til det invasive udstyr eller i sidste ende til bedre kontrol af pyrexi med nedsat værtsforsvar skal undersøges yderligere.

Renal substitutionsbehandlinger er typisk ikke indiceret til temperaturkontrol, men hos patienter, der har brug for nyreunderstøttelse, bidrager de til varmetab og deltager i pyrexi-kontrol. Negativ varmebalance kan forbedre den hæmodynamiske tolerance gennem bedre vaskulær tone . Nyresubstitutionsbehandlinger kan udgøre en forvirrende faktor i sammenlignende forsøg om temperaturkontrol.

Thermisk tolerance over for afkøling

Hvert fald i kerne- og/eller perifer temperatur vil resultere i vasokonstriktion efterfulgt af kuldegysninger. Under normale og febrile forhold begynder rystelserne ved en kropskernetemperatur på ≈1,5 °C under det hypothalamiske setpunkt . Hudtemperaturen tegner sig for ca. 20 % af termoreguleringen, og kuldepåvirkning kan fremme gysen, mens kernetemperaturen forbliver konstant . Nogle undersøgelser rapporterer om mindre gysen ved endovaskulær afkøling, men resultaterne er inkonsistente .

Køling af patienter med et forhøjet temperatur-setpunkt vil fremme gyserrefleksen for at producere varme og modvirke sænkning af kernetemperaturen. Rystelser hæmmer ikke kun den termiske kontrol, men de metaboliske omkostninger er også betydelige . Køling af vågne septiske patienter øger VO2 med op til 60 % . Kuldegysninger fremmer også den kardiovaskulære og respiratoriske stressreaktion og øger den metaboliske stress i hjernen. Undgåelse af rystelser er derfor en vigtig del af afkølingsproceduren. Indgivelse af et febernedsættende middel for at sænke temperaturens setpunkt inden kølingens påbegyndelse er en almindelig praksis, men synes at være ineffektiv .

Der er blevet foreslået farmakologisk og ikke-farmakologisk behandling af gysen . I betragtning af indikationen for afkøling forekommer mange af disse sygdomsprocesser hos patienter, der allerede modtager en eller anden form for sedation. Let anæstesi nedsætter rystelsestærsklen og udgør den mest effektive måde at forebygge den på og nå målet om VO2- og kardiovaskulær stressreduktion . Hos vågne patienter bør fordelen ved behandling af pyrexi ved hjælp af køling klart vurderes i forhold til risikoen for metabolisk og cerebral stress induceret af gysen, især i betragtning af, at gysen kan forekomme uden nogen klinisk manifestation og måske kun kan påvises ved VO2-overvågning .

Farmakologiske versus ikke-farmakologiske metoder

En metaanalyse af 11 forsøg overvejede farmakologiske versus ikke-farmakologiske antipyretiske behandlinger med resultatmålinger som målt temperatur og hæmodynamiske virkninger . Det blev konstateret, at intravaskulær køling i modsætning til overfladekøling gav bedre resultater med hensyn til måltemperatur, selv om der var en ikke-signifikant tendens til højere dødelighed. Kun tre små undersøgelser bestod af en head-to-head sammenligning af farmakologiske og ikke-farmakologiske metoder, for hvilke analysen var ukonklusiv .

I forbindelse med sepsis sammenlignede de tre største RCT’er ibuprofen , paracetamol og overfladekøling med placebo eller ingen behandling. De maksimale forskelle i temperaturerne mellem grupperne, der blev rapporteret, var henholdsvis 0,6 °C på dag 1, 0,9 °C efter 10 timer og 1,6 °C efter 12 timer. Selv om disse data ikke er entydige, kan de tyde på, at kontrol af feber ved hjælp af overfladekøling er mere effektiv end ved hjælp af febernedsættende midler.