Han havde kun nogle få hits i 1950’erne og begyndelsen af 60’erne, men som Bo Diddley sang, “You Can’t Judge a Book by Its Cover” (man kan ikke bedømme en bog på dens omslag). Man kan heller ikke bedømme en kunstner ud fra hans succes på hitlisterne, og Diddley producerede større og mere indflydelsesrig musik end alle undtagen en håndfuld af de bedste tidlige rockere. Bo Diddley-beatet – bomp, ba-bomp-bomp-bomp, bomp-bomp – er en af rockens grundrytmer, som dukker op i Buddy Hollys, Rolling Stones’ og endda i popgarage-efterligninger som Strangeloves’ hit “I Want Candy” fra 1965. Diddleys hypnotiske rytmiske angreb og den deklamatoriske, pralende vokal havde rødder så langt tilbage som Afrika og så langt ud i fremtiden som rap. Hans varemærke, hans overjordiske, vibrerende, fuzzy guitarstil gjorde meget for at udvide instrumentets kraft og rækkevidde. Men endnu vigtigere var Bo’s bounce sjov og uimodståeligt rockende, med en vittig, jivende tone, der var indbegrebet af rock & roll i dens mest humoristisk udskejende og frihjulede form.
Før han begyndte at spille blues og R&B, havde Diddley studeret klassisk violin, men skiftede gear efter at have hørt John Lee Hooker. I begyndelsen af 50’erne begyndte han at spille sammen med sin mangeårige partner, maraca-spilleren Jerome Green, for at få det, som Bo kalder “den der godstogssound”. Billy Boy Arnold, der selv var en fremragende bluesharmonikaspiller og sanger, spillede også med Diddley, da guitaristen fik en kontrakt med Chess i midten af 50’erne (efter at være blevet afvist af det konkurrerende Chicago-etiket Vee-Jay). Hans allerførste single, “Bo Diddley”/”I’m a Man” (1955), var et dobbeltsidet monster. A-siden var gennemsyret af futuristiske bølger af tremolo-guitar til et tidløst børnerim; bagsiden var en bump-and-grind, mundharmonika-drevet shuffle, baseret på et ødelæggende blues-riff. Men resultatet var ikke ligefrem blues eller endda ren R&B, men en ny form for guitarbaseret rock &roll, der var gennemsyret af blues og R&B, men som ikke var loyal over for nogen af delene.
Diddley blev aldrig en topsælger af samme størrelsesorden som sin Chess-konkurrent Chuck Berry, men i løbet af den næste halve snes år producerede han et katalog af klassikere, der i kvalitet kan konkurrere med Berry’s. “You Don’t Love Me”, “Diddley Daddy”, “Pretty Thing”, “Diddy Wah Diddy”, “Who Do You Love?”, “Mona”, “Road Runner”, “You Can’t Judge a Book by Its Cover” – alle er de stensikre standarder for tidlig, riff-drevet rock & roll i sin funkyeste form. Mærkeligt nok var hans eneste Top 20-pophit et atypisk, absurd frem og tilbage-rap mellem ham og Jerome Green, “Say Man”, som opstod næsten ved et tilfælde, da de to fjollede rundt i studiet.
Som livekunstner var Diddley en galvaniserende kunstner, der brugte sine karakteristiske firkantede guitarer og forvrængede forstærkere til at frembringe nye lyde, der foregreb innovationer fra 60’ernes guitarister som Jimi Hendrix. I Storbritannien blev han æret som en gigant på linje med Chuck Berry og Muddy Waters. Især Rolling Stones lånte meget af Bo’s rytmer og attitude i deres tidlige dage, selv om de kun officielt dækkede et par af hans numre, “Mona” og “I’m Alright”. Andre britiske R&B-grupper som Yardbirds, Animals og Pretty Things dækkede også Diddley-standarder i deres tidlige dage. Buddy Holly coverede “Bo Diddley” og brugte et modificeret Bo Diddley-beat på “Not Fade Away”; da Stones gav sangen den fulde Bo-behandling (komplet med rystende maracas), blev resultatet deres første store britiske hit.
Den britiske invasion var med til at øge offentlighedens bevidsthed om Diddleys betydning, og siden da har han været et populært live-nummer. Desværre var hans karriere som pladekunstner – i kommerciel og kunstnerisk henseende – dog forbi, da Beatles og Stones ramte Amerika. Han indspillede løbende og med aftagende hyppighed, men efter 1963 skrev eller indspillede han aldrig originalt materiale på højde med sine tidlige klassikere. Det er svært at sige, om han havde brugt sin muse, eller om han bare følte, at han kunne hvile på sine laurbærblade. Men han er stadig en vigtig del af den kollektive rock & roll-bevidsthed og opnåede lejlighedsvis større synlighed via en turné i 1979 med Clash, en cameo-rolle i filmen Trading Places, en turné i slutningen af 80’erne med Ronnie Wood og en tv-reklame for sportssko i 1989 med stjerneatleten Bo Jackson.