KLINISK FARMAKOLOGI
Humanfarmakologi
Absorption
Serumniveauundersøgelser med en 150 mg oral dosis af clindamycinhydrochlorid hos 24 normale voksne frivillige viste, at clindamycin blev hurtigt absorberet efter oral indgift. Et gennemsnitligt peak serumniveau på 2,50 mcg/mL blev nået efter 45 minutter; serumniveauet var i gennemsnit 1,51 mcg/mL efter 3 timer og 0,70 mcg/mL efter 6 timer. Absorptionen af en oral dosis er stort set fuldstændig (90 %), og den samtidige indgivelse af mad ændrer ikke serumkoncentrationerne mærkbart; serumkoncentrationerne har været ensartede og forudsigelige fra person til person og fra dosis til dosis. Undersøgelser af serumniveauet efter flere doser af clindamycinhydrochlorid i op til 14 dage viser ingen tegn på ophobning eller ændret metabolisme af lægemidlet. Doser på op til 2 gram clindamycin pr. dag i 14 dage er blevet godt tolereret af raske frivillige, bortset fra, at forekomsten af gastrointestinale bivirkninger er større med de højere doser.
Distribution
Koncentrationerne af clindamycin i serum steg lineært med øget dosis. Serumkoncentrationerne overstiger MIC (mindste hæmmende koncentration) for de fleste angivne organismer i mindst seks timer efter indgift af de sædvanligvis anbefalede doser. Clindamycin er vidt udbredt i kropsvæsker og væv (herunder knogler). Der opnås ingen signifikante niveauer af clindamycin i cerebrospinalvæsken, selv ved tilstedeværelse af betændte meninges.
Udskillelse
Den gennemsnitlige biologiske halveringstid er 2,4 timer. Ca. 10 % af bioaktiviteten udskilles i urinen og 3,6 % i fæces; resten udskilles som bioinaktive metabolitter.
Særlige befolkningsgrupper
Særlige befolkningsgrupper
Renal svækkelse
Serumhalveringstiden for clindamycin er let øget hos patienter med markant nedsat nyrefunktion. Hæmodialyse og peritonealdialyse er ikke effektive til at fjerne clindamycin fra serum.
Anvendelse hos ældre
Farmakokinetiske undersøgelser hos ældre frivillige (61 til 79 år) og yngre voksne (18 til 39 år) viser, at alder alene ikke ændrer clindamycins farmakokinetik (clearance, eliminationshalveringstid, fordelingsvolumen og areal under serumkoncentrationstidskurven) efter IV-administration af clindamycinphosphat. Efter oral indgift af clindamycinhydrochlorid er elimineringshalveringstiden øget til ca. 4 timer (interval 3,4 til 5,1 timer) hos ældre sammenlignet med 3,2 timer (interval 2,1 til 4,2 timer) hos yngre voksne. Absorptionsomfanget er imidlertid ikke forskelligt mellem aldersgrupperne, og der er ingen dosisændring nødvendig for ældre med normal leverfunktion og normal (aldersjusteret) nyrefunktion.
Mikrobiologi
Clindamycin hæmmer bakteriel proteinsyntese ved at binde sig til 50S-underenheden af ribosomet. Det har aktivitet mod Gram-positive aerobes og anaerobe bakterier samt nogle Gram-negative anaerobe bakterier. Clindamycin er bakteriostatisk. Der er fuldstændig krydsresistens mellem clindamycin og lincomycin. Der er påvist antagonisme in vitro mellem clindamycin og erythromycin. Der er konstateret inducerbar resistens over for clindamycin hos makrolidresistente stafylokokker og betahæmolytiske streptokokker. Makrolidresistente isolater af disse organismer bør screenes for clindamycin-inducerbar resistens ved hjælp af D-zonetesten.
Clindamycin har vist sig at være aktivt mod de fleste isolater af følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infektioner, som beskrevet i afsnittet INDIKATIONER OG ANVENDELSE.
Gram-positive aerobier
Staphylococcus aureus (methicillin-modtagelige stammer)
Streptococcus pneumoniae (penicillin-modtagelige stammer)
Streptococcus pyogenes
Anaerobes
Prevotella melaninogenica
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Peptostreptococcus anaerobius
Clostridium perfringens
Mindst 90 % af de nedenfor anførte mikroorganismer udviser in vitro minimumsinhibitoriske koncentrationer (MIC), der er mindre end eller lig med det clindamycinmodtagelige MIC-grænsepunkt for organismer af samme type som dem, der er anført i tabel 1, eller er lig med dette. Clindamycins effektivitet ved behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse mikroorganismer er imidlertid ikke blevet fastslået ved passende og velkontrollerede kliniske forsøg.
Gram-positive aerobier
Staphylococcus epidermidis (methicillin-modtagelige stammer)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus
Streptococcus oralis
Streptococcus oralis
Streptococcus mitis
Anaerobes
Prevotella intermedia
Prevotella bivia
Propionibacterium acnes
Micromonas (“Peptostreptococcus”) micros
Finegoldia (“Peptostreptococcus”) magna
Actinomyces israelii
Clostridium clostridioforme
Eubacterium lentum
Metoder til undersøgelse af følsomhed
Når de foreligger, skal det klinisk mikrobiologiske laboratorium give lægen kumulative resultater af in vitro-følsomhedstest for antimikrobielle lægemidler, der anvendes på lokale hospitaler og i praksisområder, som periodiske rapporter, der beskriver følsomhedsprofilen for nosokomielle og samfundserhvervede patogener. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge det mest effektive antimikrobielle stof.
Dilutionsteknikker
Kvantitative metoder anvendes til at bestemme antimikrobielle minimale hæmmende koncentrationer (MIC’er). Disse MIC’er giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. MIC’erne bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret procedure baseret på fortyndingsmetoden (bouillon, agar eller mikrodilution)1,2 eller tilsvarende ved hjælp af et standardiseret inokulum og koncentrationer af clindamycin. MIC-værdierne bør fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 1.
Diffusionsteknikker
Kvantitative metoder, der kræver måling af zonediametre, giver også reproducerbare estimater af bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. Den standardiserede procedure1,3 kræver anvendelse af standardiserede inokulumkoncentrationer. Ved denne procedure anvendes papirskiver, der er imprægneret med 2 mcg clindamycin, til at teste mikroorganismers modtagelighed over for clindamycin. Rapporter fra laboratoriet med resultater af den standardiserede enkeltskivefølsomhedstest med en 2 mcg clindamycinskive skal fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 1.
|
Patogen |
Kriterier for fortolkning af modtagelighed |
||||||
|
Minimale inhibitoriske koncentrationer (MIC i mcg/mL) |
Disk Diffusion (zonediametre i mm) |
S |
I |
R |
S |
I |
R |
R |
Staphylococcus spp. |
≤ 0.5 |
1 til 2 |
≥ 4 |
≥ 21 |
15 til 20 |
≤ 14 |
Streptococcus pneumoniae og andre Streptococcus spp. |
≤ 0.25 |
≥ 1 |
≥ 19 |
16 til 18 |
≤ 15 |
|
Anaerobiske bakterier |
≤ 2 |
≥ 8 |
NA |
NA |
NA |
||
NA = ikke relevant
En indberetning af “Modtagelig” angiver, at patogenet sandsynligvis vil blive hæmmet, hvis det antimikrobielle stof i blodet når de koncentrationer, der normalt kan opnås. En rapport med “Intermediate” angiver, at resultatet bør betragtes som tvetydigt, og at testen bør gentages, hvis mikroorganismen ikke er fuldt ud modtagelig over for alternative, klinisk anvendelige lægemidler. Denne kategori indebærer mulig klinisk anvendelighed på steder i kroppen, hvor stoffet er fysiologisk koncentreret, eller i situationer, hvor der kan anvendes høje doser af stoffet. Denne kategori giver også en bufferzone, der forhindrer, at små, ukontrollerede tekniske faktorer forårsager større uoverensstemmelser i fortolkningen.
En rapport med “Resistent” angiver, at patogenet sandsynligvis ikke vil blive hæmmet, hvis det antimikrobielle stof i blodet når op på de koncentrationer, der normalt kan opnås; anden behandling bør vælges.
Kvalitetskontrol
Standardiserede procedurer for modtagelighedstest kræver brug af laboratoriekontrol for at overvåge og sikre nøjagtigheden og præcisionen af de forsyninger og reagenser, der anvendes i assayet, og teknikkerne hos de personer, der udfører testen.1,2,3,4 Standard clindamycinpulver bør give de MIC-intervaller, der er angivet i tabel 2. Ved diskdiffusionsteknikken med en 2 mcg clindamycin-disk skal kriterierne i tabel 2 opfyldes.
|
Acceptable kvalitetskontrolintervaller |
||
|
QC-stamme |
Minimum inhibitorisk Koncentrationsinterval(mcg/mL) |
Disk Diffusionsinterval(Zonediametre i mm) |
Ved testning Aerobe patogener |
|
Staphylococcus aureus ATCC 29213 |
0.06 til 0.25 |
NA |
Staphylococcus aureus ATCC 25923 |
NA |
24 til 30 |
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 |
0.03 til 0,12 |
19 til 25 |
Ved testning af anaerobe bakterier |
Bacteroides fragilis ATCC 25285 |
0.5 til 2 |
NA |
|
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 |
2 til 8 |
NA |
|
Eubacterium lentum ATCC 43055 |
0.06 til 0,25 |
NA |
NA = Ikke relevant
ATCC® er et registreret varemærke tilhørende American Type Culture Collection