Coreg CR

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Carvedilol er en racemisk blanding, hvor ikke-selektivβ-adrenoreceptorblokerende aktivitet er til stede i S(-)-enantiomeren ogα1-adrenerge blokerende aktivitet er til stede i både R(+)- og S(-)-enantiomeren med samme styrke. Carvedilol har ingen iboende sympathomimetisk aktivitet.

Farmakodynamik

Hjertesvigt og venstre ventrikeldysfunktion efter myokardieinfarkt

Basis for de gavnlige virkninger af carvedilol hos patienter med hjertesvigt og hos patienter med venstre ventrikeldysfunktion efter et akut myokardieinfarkt er ikke kendt. Koncentrations-responsforholdet for β1-blokade efter indgivelse af COREG CR svarer (±20 %) til carvediloltabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Hypertension

Mekanismen, hvormed β-blokade giver en antihypertensiv virkning, er ikke blevet fastlagt.

β-adrenoreceptorblokerende aktivitet er blevet påvist i dyre- og humanstudier, der viser, at carvedilol (1) reducerer cardiac output hos normale forsøgspersoner; (2) reducerer trænings- og/eller isoproterenolinduceret takykardi; og (3) reducerer refleksortostatisk takykardi. Signifikant β-adrenoreceptorblokerende virkning ses normalt inden for 1 time efter indgivelse af lægemidlet.

α1-adrenoreceptorblokerende aktivitet er blevet påvist i undersøgelser hos mennesker og dyr, der viser, at carvedilol (1) dæmper pressoreffekten af phenylephrin; (2) forårsager vasodilation; og(3) reducerer den perifere vaskulære modstand. Disse virkninger bidrager til blodtrykssænkning og ses normalt inden for 30 minutter efter lægemiddeladministration.

På grund af den α1-receptorblokerende aktivitet af carvedilol sænkes blodtrykket mere i stående end i liggende stilling, og der kan forekomme symptomer på postural hypotension (1,8 %), herunder sjældne tilfælde af synkope. Efter oral indgift har postural hypotension, når den er forekommet, været forbigående og er ualmindelig, når straksfrigivelsecarvedilol administreres med mad i den anbefalede startdosis, og når trin for trin nøje følges.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg blev den β1-blokerende virkning af COREG CR, målt ved hjerterytme respons på submaksimal cykelergometri, vist at være ækvivalent med den, der blev observeret med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse ved steady state hos voksne forsøgspersoner med essentiel hypertension.

I hypertensive forsøgspersoner med normal nyrefunktion nedsatte terapeutiske doser af carvedilol den renale vaskulære modstand uden ændring i glomerulær filtrationshastighed eller renal plasmaflow. Ændringer i udskillelse af natrium, kalium, urinsyre og fosfor hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion var ens efter carvedilol og placebo.

Carvedilol har ringe effekt på plasmakatecholaminer, plasmaaldosteron eller elektrolytniveauer, men det reducerer signifikant plasmareninaktiviteten, når det gives i mindst 4 uger. Det øger også niveauerne af atrialt natriuretisk peptid.

Farmakokinetik

Absorption

Carvedilol absorberes hurtigt og i stor udstrækning efter oral indgivelse af carvediloltabletter med øjeblikkelig frigivelse med en absolut biotilgængelighed på ca. 25 % til 35 % på grund af en betydelig grad af first-pass-metabolisme. COREG CR kapsler med forlænget frigivelse har ca. 85 % af biotilgængeligheden af carvedilol tabletter med øjeblikkelig frigivelse. For tilsvarende doser er eksponeringen (AUC, Cmax, trugkoncentration) af carvedilol som COREG CR kapsler med forlænget frigivelse ækvivalent med eksponeringen af carvedilol tabletter med øjeblikkelig frigivelse, når begge indgives sammen med mad. Absorptionen af carvedilol fra COREG CR er langsommere og mere langvarig sammenlignet med carvediloltabletter med øjeblikkelig frigivelse, idet topkoncentrationerne opnås ca. 5 timer efter indgift.Plasmakoncentrationerne af carvedilol stiger dosisproportionalt over doseringsområdet for COREG CR 10 til 80 mg. Variabiliteten inden for og mellem forsøgspersoner for AUC og Cmax er ens for COREG CR og carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Effekt af fødevarer: Indgivelse af COREG CR sammen med et måltid med højt fedtindhold resulterede i stigninger (~20 %) i AUC og Cmax sammenlignet med COREGCR, der blev indgivet sammen med et standardmåltid. Der blev observeret fald i AUC (27%) og Cmax (43%)når COREG CR blev administreret i fastende tilstand sammenlignet medadministration efter et standardmåltid. COREG CR bør indtages sammen med mad.

I et forsøg med voksne forsøgspersoner syntes det ikke at have en signifikant effekt på den samlede eksponering (AUC) sammenlignet med indgivelse af den intakte kapsel efter et standardmåltid at drysse indholdet af COREG CR-kapslen på æblemos, men det resulterede i et fald i Cmax (18 %).

Distribution

Carvedilol er mere end 98 % bundet til plasmaproteiner,primært med albumin. Plasmaproteinbindingen er uafhængig afkoncentrationen over det terapeutiske område. Carvedilol er en basisk, lipofil forbindelse med et steady-state fordelingsvolumen på ca. 115 L,hvilket indikerer en betydelig distribution i ekstravaskulært væv.

Metabolisme og udskillelse

Carvedilol metaboliseres i vid udstrækning. Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket carvedilol til raske frivillige udgjorde carvedilol kun ca. 7 % af den samlede radioaktivitet i plasma, målt ved AUC. Mindre end 2 % af dosis blev udskilt uændret i urinen. Carvedilol metaboliseres primært ved aromatisk ringoxidation og glucuronidering. De oxidative metabolitter metaboliseres yderligere ved konjugation viaglucuronidering og sulfatering. Metabolitterne af carvedilol udskilles primært via galde i fæces. Demethylering og hydroxylering ved fenolringen producerer 3 aktive metabolitter med β-receptorblokerende aktivitet.Baseret på prækliniske undersøgelser er 4′-hydroxyphenylmetabolitten ca. 13 gange mere potent end carvedilol for β-blokering.

Sammenlignet med carvedilol udviser de 3 aktive metabolitter svag vasodilaterende aktivitet. Plasmakoncentrationerne af de aktive metabolitter er ca. en tiendedel af dem, der er observeret for carvedilol, og har en farmakokinetik, der svarer til moderstoffet.

Carvedilol gennemgår stereoselektiv første-passmetabolisme med plasmaniveauer af R(+)-carvedilol, der er ca. 2 til 3 gange højere end S(-)-carvedilol efter oral indgift af COREG CR hos raske forsøgspersoner. Den tilsyneladende clearance er 90 L pr. time og 213 L pr. time for henholdsvis R(+)- og S(-)-carvedilol.

De primære P450-enzymer, der var ansvarlige for metaboliseringen af både R(+) og S(-)-carvedilol i humane levermikrosomer, var CYP2D6 og CYP2C9 og i mindre grad CYP3A4, 2C19, 1A2 og 2E1. CYP2D6 antages at være det vigtigste enzym i 4′- og 5′-hydroxyleringen af carvedilol, med et potentielt bidrag fra 3A4. CYP2C9 menes at være af primær betydning i O-methyleringsvejen for S(-)-carvedilol.

Carvedilol er underlagt virkningerne af genetisk polymorfisme med dårlige metabolisatorer af debrisoquin (en markør for cytochromP450 2D6), der udviser 2- til 3-foldigt højere plasmakoncentrationer afR(+)-carvedilol sammenlignet med omfattende metabolisatorer. I modsætning hertil er plasmekoncentrationerne af S(-)-carvedilol kun forhøjet med ca. 20-25 % hos dårlige metabolisere, hvilket indikerer, at denne enantiomer i mindre grad metaboliseres af cytokrom P450 2D6 end R(+)-carvedilol. Farmakokinetikken af carvedilol synes ikke at være anderledes hos dårlige metabolisere af S-mephenytoin (patienter med mangel på cytokrom P450 2C19).

Specifikke populationer

Hjertesvigt

Efter indgift af carvediloltabletter med øjeblikkelig frigivelse steg steady-state plasmakoncentrationerne af carvedilol og dets enantiomerer proportionelt over dosisområdet hos personer med hjertesvigt.Sammenlignet med raske forsøgspersoner havde forsøgspersoner med hjertesvigt øgede gennemsnitlige AUC- og Cmax-værdier for carvedilol og dets enantiomerer, med op til 50 % til 100 % højere værdier observeret hos 6 forsøgspersoner med NYHA-klasse IV hjertesvigt. Den gennemsnitlige tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid for carvedilol svarede til den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner.

For tilsvarende dosisniveauer svarede den steady-state farmakokinetik af carvedilol (AUC, Cmax, trugkoncentrationer), der blev observeret efter indgift af COREG CR til forsøgspersoner med kronisk hjertesvigt (mild, moderat og svær), til den, der blev observeret efter indgift af carvediloltabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Hypertension

For de tilsvarende dosisniveauer var farmakokinetikken (AUC, Cmax og trugkoncentrationer), der blev observeret ved administration af COREG CR, ækvivalent (±20%)med dem, der blev observeret med carvedilol tabletter med øjeblikkelig frigivelse efter gentagen dosering hos personer med essentiel hypertension.

Geriatrisk

Plasmakoncentrationerne af carvedilol er i gennemsnit ca. 50 % højere hos ældre sammenlignet med unge personer efter indgivelse af carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Hepatisk svækkelse

Der er ikke udført forsøg med COREG CR hos personer med hepatisk svækkelse. Sammenlignet med raske forsøgspersoner udviser forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion (cirrose) en 4- til 7-dobbelt stigning i carvedilolniveauer. Carvedilol er kontraindiceret hos patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse.

Nyrefunktionsnedsættelse

Der er ikke udført forsøg med COREG CR hos personer med nedsat nyrefunktion. Selv om carvedilol primært metaboliseres af leveren, er plasmakoncentrationerne af carvedilol blevet rapporteret forøget hos patienter med nedsat nyrefunktion efter dosering med immediate-releasecarvedilol. Baseret på gennemsnitlige AUC-data blev der observeret ca. 40 % til 50 % højere plasmakoncentrationer af carvedilol hos hypertensive personer med moderat til svær nedsat nyrefunktion sammenlignet med en kontrolgruppe afhypertensive personer med normal nyrefunktion. AUC-værdierne var dog i samme størrelsesorden for begge grupper. Ændringer i de gennemsnitlige peak-plasmaniveauer var mindre udtalte, ca. 12 % til 26 % højere hos personer med nedsat nyrefunktion.

I overensstemmelse med dets høje grad af plasmaproteinbinding synes carvedilol ikke at blive clearet signifikant ved hæmodialyse.

Medicin- og lægemiddelinteraktioner

Da carvedilol gennemgår en betydelig oxidativmetabolisme, kan metabolismen og farmakokinetikken af carvedilol påvirkes ved induktion eller hæmning af cytokrom P450-enzymer.

De følgende lægemiddelinteraktionsforsøg blev udført med carvediloltabletter med midlertidig frigivelse.

Amiodaron

I et farmakokinetisk forsøg udført på 106 japanske forsøgspersoner med hjertesvigt resulterede samtidig indgivelse af små loading- og vedligeholdelsesdoser af amiodaron med carvedilol i mindst en 2-dobbelt stigning i steady-state trugkoncentrationerne af S(-)-carvedilol .

Cimetidin

I et farmakokinetisk forsøg udført på 10 raske mandlige forsøgspersoner øgede cimetidin (1.000 mg pr. dag) steady-state AUC af carvedilol med 30% uden ændring i Cmax .

Digoxin

Efter samtidig indgivelse af carvedilol (25 mg en gang dagligt) og digoxin (0,25 mg en gang dagligt) i 14 dage blev steady-state AUC- og trugkoncentrationerne af digoxin forøget med henholdsvis 14 % og 16 % hos 12 hypertensive forsøgspersoner .

Glyburid

I 12 raske forsøgspersoner resulterede kombineret administration af carvedilol (25 mg en gang dagligt) og en enkelt dosis glyburid ikke i en klinisk relevant farmakokinetisk interaktion for begge stoffer.

Hydrochlorothiazid

En enkelt oral dosis af carvedilol 25 mg ændrede ikke farmakokinetikken af en enkelt oral dosis af hydrochlorthiazid 25 mg hos 12 forsøgspersoner med hypertension. Ligeledes havde hydrochlorthiazid ingen virkning på carvedilols farmakokinetik.

Rifampin

I et farmakokinetisk forsøg udført på 8 raske mandlige forsøgspersoner nedsatte rifampin (600 mg dagligt i 12 dage) AUC og Cmax af carvedilol med ca. 70% .

Torsemid

I et forsøg med 12 raske forsøgspersoner resulterede kombineret oral indgift af carvedilol 25 mg en gang dagligt og torsemid 5 mg en gang dagligt i 5 dage ikke i nogen signifikante forskelle i deres farmakokinetik sammenlignet med indgift af lægemidlerne alene.

Warfarin

Carvedilol (12,5 mg to gange dagligt) havde ingen virkning på steady-state-protrombintidskvotienterne og ændrede ikke farmakokinetikken af R(+)- og S(-)-warfarin efter samtidig indgift med warfarin hos 9 raske frivillige personer.

Kliniske undersøgelser

Support for brugen af COREG CR kapsler med forlænget frigivelse til behandling af let til svær hjertesvigt og til patienter med venstreventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt er baseret på ækvivalensen af farmakokinetiske og farmakodynamiske (β1-blokering)parametre mellem COREG CR og carvedilol med øjeblikkelig frigivelse .

De kliniske forsøg, der er udført med karvedilol med øjeblikkelig frigivelse ved hjertesvigt og venstre ventrikeldysfunktion efter myokardieinfarkt, er præsenteret nedenfor.

Hjertesvigt

I alt 6.975 forsøgspersoner med let til svær hjertesvigt blev evalueret i placebokontrollerede og aktivt kontrollerede forsøg med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Mild til moderat hjertesvigt

Carvedilol blev undersøgt i 5 multicenterforsøg, placebokontrollerede forsøg og i 1 aktivt kontrolleret forsøg (COMET-forsøg)med forsøgspersoner med mild til moderat hjertesvigt.

Fire amerikanske multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg omfattede 1.094 forsøgspersoner (696 randomiseret til carvedilol) med NYHA-klasse II-III hjertesvigt og ejektionsfraktion på mindre end eller lig med 0,35. Langt de fleste var på digitalis, diuretika og en ACE-hæmmer ved forsøgets start.Forsøgspersonerne blev tildelt forsøgene på grundlag af deres træningsevne. Et australsk-newzealandsk dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg omfattede 415 forsøgspersoner (halvdelen randomiseret til carvedilol med øjeblikkelig frigivelse) med mindre alvorlig hjertesvigt. Alle protokoller udelukkede forsøgspersoner, der forventedes at få foretaget en hjerteaktransplantation i løbet af de 7,5 til 15 måneders dobbeltblind opfølgning. Alle randomiserede forsøgspersoner havde tolereret et 2-ugers forløb med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse 6,25 mg to gange dagligt.

I hvert forsøg var der et primært endepunkt, enten progression af hjertesvigt (1 amerikansk forsøg) eller træningstolerance (2 amerikanske forsøg, der opfyldte tilmeldingsmålene, og forsøget i Australien og New Zealand). Der var mange sekundære endepunkter specificeret i disse forsøg, herunder NYHA-klassifikation, patient- og lægernes globale vurderinger og kardiovaskulær hospitalsindlæggelse.Andre analyser, der ikke var planlagt prospektivt, omfattede summen af dødsfald og det samlede antal kardiovaskulære hospitalsindlæggelser. I situationer, hvor de primære endepunkter i et forsøg ikke viser en signifikant fordel af behandlingen, er tildeling af signifikansværdier til de andre resultater kompliceret, og sådanne værdier skal fortolkes med forsigtighed.

Resultaterne af de amerikanske og australske og newzealandske forsøg var som følger:

Slowing Progression of Heart Failure: Et amerikansk multicenterforsøg (366 forsøgspersoner) havde som primært endepunkt summen af kardiovaskulær dødelighed, kardiovaskulær hospitalsindlæggelse og vedvarende stigning i medicinering for hjertesvigt. Progressionen af hjertesvigt blev reduceret med 48 % i løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 7 måneder (P = 0,008).

I forsøget i Australien-New Zealand blev dødsfald og samlede hospitalsindlæggelser reduceret med ca. 25 % i løbet af 18 til 24 måneder. I de 3 største amerikanske forsøg blev dødsfald og samlede hospitalsindlæggelser reduceret med 19 %, 39 % og 49 %, nominelt statistisk signifikant i de 2 sidste forsøg. Resultaterne fra Australien og New Zealand var statistisk set grænseløse.

Funktionelle målinger: Ingen af de multicenterforsøg havde NYHA-klassifikation som et primært endepunkt, men alle disse forsøg havde det som et sekundært endepunkt. Der var i det mindste en tendens til forbedring afNYHA-klassen i alle forsøg. Træningstolerance var det primære endepunkt i 3 forsøg; i ingen af dem blev der fundet en statistisk signifikant effekt.

Subjektive målinger: Sundhedsrelateret livskvalitet, målt med et standardspørgeskema (et primært endepunkt i 1forsøg), var upåvirket af carvedilol. Patienternes og investigatorernes globale vurderinger viste imidlertid en signifikant forbedring i de fleste forsøg.

Dødelighed: Død var ikke et præspecificeret endepunkt i noget forsøg, men blev analyseret i alle forsøg. Samlet set blev dødeligheden i disse 4 amerikanske forsøg reduceret, nominelt signifikant i 2 forsøg.

The COMET Trial

I dette dobbeltblindede forsøg blev 3.029 forsøgspersoner med NYHA-klasse II-IV hjertesvigt (venstre ventrikels ejektionsfraktion mindre end eller lig med 35 %) randomiseret til at modtage enten carvedilol (måldosis: 25 mg to gange dagligt) eller metoprololtartrat med øjeblikkelig frigivelse (måldosis: 50 mg to gange dagligt). Gennemsnitsalderen for forsøgspersonerne var ca. 62 år, 80 % var mænd, og den gennemsnitlige venstre ventrikulære ejektionsfraktion ved baseline var 26 %. 96 % af forsøgspersonerne havde NYHA-klasse II eller III-hjertesvigt. 99 % havde diuretika, 91 % ACE-hæmmere, 59 % digitalis, 11 % aldosteronantagonister og 21 % lipidsænkende “statin”-midler. 21 % havde en gennemsnitlig opfølgningstid på 4,8 år. Den gennemsnitlige dosis af carvedilol var 42 mg pr. dag.

Veforsøget havde 2 primære endepunkter: dødelighed af alle årsager og sammensætningen af død plus hospitalsindlæggelse af en hvilken som helst årsag. Resultaterne afCOMET er præsenteret i tabel 5 nedenfor. Dødelighed af alle årsager havde størstedelen af den statistiske vægt og var den primære determinant for forsøgets størrelse. Dødeligheden af alle årsager var 34 % hos de forsøgspersoner, der blev behandlet med carvedilol, og 40 % i gruppen med metoprolol med øjeblikkelig frigivelse (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, 95 % CI: 0,74 til 0,93). Effekten på dødeligheden skyldtes primært en reduktion i kardiovaskulær død. Forskellen mellem de 2 grupper med hensyn til det sammensatte endepunkt var ikke signifikant (P = 0,122). Den estimerede gennemsnitlige overlevelse var 8,0 år med carvedilol og 6,6 år med metoprolol med øjeblikkelig frigivelse.

Tabel 5: Resultater af COMET

Det vides ikke, om denne formulering af metoprolol i enhver dosis eller denne lave dosis af metoprolol i enhver formulering har nogen effekt på overlevelse eller hospitalsindlæggelse hos patienter med hjertesvigt. Dette forsøg forlænger således den tid, hvor carvedilol viser fordele på overlevelsen ved hjertesvigt, men det er ikke bevis for, at carvedilol forbedrer resultatet i forhold til den formulering af metoprolol (TOPROL-XL®), der har fordele ved hjertesvigt.

Svær hjertesvigt (COPERNICUS)

I et dobbeltblindet forsøg blev 2.289 personer med hjertesvigt i hvile eller ved minimal anstrengelse og venstre ventrikels ejektionsfraktion mindre end 25 % (gennemsnit 20 %), trods digitalis (66 %), diuretika (99 %) og ACE-hæmmere (89 %), randomiseret til placebo eller carvedilol. Carvedilol blevtitreret fra en startdosis på 3,125 mg to gange dagligt til den maksimalt tolererede dosis eller op til 25 mg to gange dagligt over mindst 6 uger. De fleste forsøgspersoner opnåede måldosis på 25 mg. Forsøget blev gennemført i Øst- og Vesteuropa, USA, Israel og Canada. Et lignende antal forsøgspersoner pr. gruppe (ca. 100) trak sig tilbage i løbet af titreringsperioden.

Det primære endepunkt i forsøget var dødelighed af alle årsager, men årsagsspecifik dødelighed og risikoen for død eller hospitalsindlæggelse (samlet, kardiovaskulær eller hjertesvigt ) blev også undersøgt. De udviklende forsøgsdata blev fulgt af et dataovervågningskomitee, og mortalitetsanalyser blev justeret for disse multiple looks. Forsøget blev stoppet efter en medianopfølgning på 10 måneder på grund af en observeret35 % reduktion i dødeligheden (fra 19,7 % pr. patientår på placebo til 12,8 % på carvedilol,hazard ratio 0,65, 95 % CI: 0,52 til 0,81, P = 0,0014, justeret) (se figur 1).Resultaterne af COPERNICUS er vist i tabel 6.

Tabel 6: Resultater af COPERNICUS-forsøget hos forsøgspersoner med svær hjertesvigt

Figur 1: Overlevelsesanalyse for COPERNICUS(Intent-to-Treat)

Effekten på dødeligheden var hovedsagelig et resultat af en reduktion i hastigheden af pludselig død blandt forsøgspersoner uden forværring af hjertesvigt.

Patienternes globale vurderinger, hvor carvedilolbehandlede forsøgspersoner blev sammenlignet med placebo, var baseret på præspecificerede, periodiske patient-selvvurderinger af patienterne med hensyn til, om den kliniske status efter behandlingen udviste forbedring, forværring eller ingen ændring sammenlignet med baseline. Forsøgspersoner behandlet med carvedilol viste signifikante forbedringer i de globale vurderinger sammenlignet med forsøgspersoner behandlet med placebo i COPERNICUS.

Protokollen specificerede også, at indlæggelser ville blive vurderet. Færre forsøgspersoner på carvedilol med øjeblikkelig frigivelse end på placebo blev indlagt af enhver årsag (372 versus 432, P = 0,0029), af kardiovaskulære årsager (246 versus 314, P = 0,0003) eller for forværring af hjertesvigt (198 versus 268, P = 0,0001).

Carvedilol med øjeblikkelig frigivelse havde en konsistent og gavnlig effekt på dødelighed af alle årsager samt de kombinerede endepunkter for dødelighed af alle årsager plus hospitalsindlæggelse (samlet, CV eller på grund af hjertesvigt) i den samlede forsøgspopulation og i alle undersøgte undergrupper, herunder mænd ogkvinder, ældre og ikke-ældre, sorte og ikke-sorte, og diabetikere og ikke-diabetikere (se figur 2).

Figur 2: Effekter på dødelighed for undergrupper iCOPERNICUS

Selv om de kliniske forsøg anvendte to gange daglig dosering, giver de kliniske farmakologiske og farmakokinetiske data et rimeligt grundlag for at konkludere, at en gang daglig dosering med COREG CR bør være passende til behandling af hjertesvigt.

Venstre ventrikeldysfunktion efter myokardieinfarkt

CAPRICORN var et dobbeltblindet forsøg, der sammenlignede carvedilol og placebo hos 1.959 forsøgspersoner med et nyligt myokardieinfarkt (inden for 21 dage) og venstre ventrikels ejektionsfraktion på mindre end eller lig med 40%, med(47%) eller uden symptomer på hjertesvigt. Forsøgspersoner, der fik carvedilol, fik6,25 mg to gange dagligt, titreret efter tolerance til 25 mg to gange dagligt. Forsøgspersonerne skulle have et systolisk blodtryk på over 90 mm Hg, en siddende hjerterytme på over 60 slag pr. minut og ingen kontraindikation for brug af β-blokkere. Behandlingen af indeksinfarktet omfattede aspirin (85 %), IV eller orale β-blokkere (37 %), nitrater (73 %), heparin (64 %), trombolytika (40 %) og akut angioplastik (12 %). Baggrundsbehandlingen omfattede ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere (97 %), antikoagulantia (20 %), lipidsænkende midler (23 %) og diuretika (34 %). Baseline-populationens karakteristika omfattede en gennemsnitsalder på 63 år, 74 % mænd, 95 % kaukasiere, et gennemsnitligt blodtryk på 121/74 mm Hg, 22 % med diabetes og 54 % med en forhøjet blodtrykshistorie. Gennemsnitlig dosering af carvedilol var 20 mg to gange dagligt; gennemsnitlig varighed af opfølgningen var 15 måneder.

Dødeligheden af alle årsager var 15 % i placebogruppen og 12 % i carvedilolgruppen, hvilket indikerer en 23 % risikoreduktion hos personer behandlet med carvedilol (95 % CI: 2 % til 40 %, P = 0,03), som vist i figur 3. Virkningerne på dødeligheden i forskellige undergrupper er vist i figur 4. Næsten alle dødsfald var kardiovaskulære (som blev reduceret med 25 % af carvedilol), og de fleste af disse dødsfald var pludselige eller relateret til pumpesvigt (begge typer af dødsfald blev reduceret af carvedilol). Et andet endepunkt i forsøget, den samlede dødelighed og hospitalsindlæggelse af alle årsager, viste ikke nogen signifikant forbedring.

Der blev også observeret en signifikant reduktion på 40 % af fatale eller ikke-fatale myokardieinfarkter i den gruppe, der blev behandlet med carvedilol (95 % CI: 11 % til 60 %, P = 0,01). En lignende reduktion i risikoen for myokardieinfarkt blev også observeret i en metaanalyse af placebokontrollerede forsøg med carvedilol ved hjertesvigt.

Figur 3: Overlevelsesanalyse for CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Figur 4: Effekter på dødelighed for undergrupper iCAPRICORN

Selv om de kliniske forsøg anvendte to gange daglig dosering, giver de kliniske farmakologiske og farmakokinetiske data et rimeligt grundlag for at konkludere, at en gang daglig dosering med COREG CR bør være tilstrækkelig til behandling af venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt.

Hypertension

Et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, 8-ugers forsøg evaluerede de blodtrykssænkende virkninger af COREG CR 20 mg, 40 mg og 80 mg en gang dagligt hos 338 personer med essentiel hypertension (siddende diastolisk blodtryk større end eller lig med 90 og mindre end eller lig med 109 mm Hg). Af 337 evaluerbare forsøgspersoner gennemførte i alt 273 forsøgspersoner (81 %) forsøget. Af de 64 (19 %) forsøgspersoner, der blev trukket tilbage fra forsøget, var 10 (3 %) på grund af bivirkninger, 10 (3 %) på grund af manglende effekt; de resterende44 (13 %) trak sig tilbage af andre årsager. Forsøgspersonernes gennemsnitsalder var ca. 53 år, 66 % var mænd, og det gennemsnitlige siddende systoliske blodtryk (SBP) og DBP ved baseline var henholdsvis 150 mm Hg og 99 mm Hg.Dosistitrering fandt sted med 2 ugers mellemrum.

Statistisk signifikante reduktioner i blodtrykket målt ved 24-timers ambulant blodtryksmåling (ABPM) blev observeret med hver dosis COREG CR sammenlignet med placebo. Placebo-subtraherede middelændringer fra baseline i gennemsnitligt SBP/DBP var -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg og -11,8/-9,2 mm Hg for COREG CR 20 mg, 40 mg og 80 mg for henholdsvis COREG CR 20 mg, 40 mg og 80 mg.Placebo-subtraherede gennemsnitlige ændringer fra baseline i gennemsnitlig trough (gennemsnit af time20 til 24) SBP/DBP var -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg og -8,4/-7,4 mm Hgfor henholdsvis COREG CR 20 mg, 40 mg og 80 mg. Det placebokorrigerede forhold mellem lavpunkt og top (3 til 7 timer) var ca. 0,6 for COREG CR 80 mg. I dette forsøg viste vurderinger af 24-timers ABPM-overvågning statistisk signifikante blodtryksreduktioner med COREG CR i hele doseringsperioden (figur 5).

Figur 5: Ændringer fra baseline i systolisk blodtryk og diastolisk blodtryk målt ved 24-timers ABPM

Immediatfrigivelse af carvedilol blev undersøgt i 2 placebokontrollerede forsøg, der benyttede to gange daglig dosering, ved samlede daglige doser på 12.5 til 50 mg.I disse og andre forsøg var startdosis ikke over 12,5 mg. Ved 50 mgdøgn reducerede COREG det siddende trugblodtryk (12-timers) med ca. 9/5,5 mm Hg; ved 25 mgdøgn var effekten ca. 7,5/3,5 mm Hg. Sammenligninger af gennem-til-top-blodtryk viste et gennem-til-top-forhold for blodtryksrespons på ca. 65 %. Hjertefrekvensen faldt med ca. 7,5 slag pr. minut ved 50 mg pr. dag. Som det er tilfældet med andre β-blokkere, var responserne generelt mindre hos sorte end hos ikke-sorte personer. Der var ingen alders- eller kønsrelaterede forskelle i respons. Det dosisrelaterede blodtryksrespons var ledsaget af en dosisrelateret stigning i bivirkninger.

Hypertension med type 2-diabetes mellitus

I et dobbeltblindet forsøg (GEMINI) blev carvedilol, tilsat enACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker, evalueret i en population med let til moderat hypertension og velkontrolleret type 2-diabetes mellitus. Det gennemsnitlige HbA1c-niveau ved baseline var 7,2 %. COREG blev titreret til en middeldosis på 17,5 mg to gange dagligt og blev opretholdt i 5 måneder. COREG havde ingen negativ effekt på den glykæmiske kontrol, baseret på HbA1c-målinger (gennemsnitlig ændring fra basislinjen på 0,02 %, 95 % CI: -0,06 til 0,10, P = NS) .