- FALSPRÆSENTATION
- Hvad er den/de relevante ikke-invasive test(er), der skal bestilles? Med denne patients komplekse historie med perifer arteriesygdom (PAD), ville du bestille funktionel test eller CTA, eller ville du gå direkte videre til angiografi?
- CASE CONTINUED
- Hvad er næste trin i udredningen-angiogram versus CTA? Skal der udføres venekortlægning? Hvad vil du ellers vide om denne patients historie?
- SAGEN FORTSÆTTER
- I betragtning af denne patients PAD-historie med mislykket intervention på højre side, hvilken behandlingsplan ville du så tilbyde hende med hensyn til den lange kroniske totale okklusion (CTO) af venstre SFA?
- CASE CONTINUED
- Beskriv venligst, hvordan du ville gribe denne procedure an, specielt din metode til valg af CTO-krydsning, distal embolisk beskyttelse, brug af atherektomi, ballonangioplastik (med eller uden lægemiddel) og stenttype (med eller uden lægemiddel).
- CASE CONTINUED
- Hvordan ville du behandle denne komplikation?
- FALLET FORTSÆTTER
- Hvilken kombination af trombocythæmmende medicin ville du ordinere til denne patient ved udskrivelsen? Ville du overveje at anvende et antikoagulerende middel, og i givet fald hvilket? Hvor ofte skal der ordineres ikke-invasiv testning til overvågning efter indgrebet?
- CASE CONTINUED
- Er det tid til en femoropopliteal bypass? Hvis ikke, hvordan vil du så behandle disse nye læsioner?
- CASE CONTINUED
- Er det hensigtsmæssigt at tilføje warfarin i dette tilfælde?
- SAGENS KONKLUSION
FALSPRÆSENTATION
En 45-årig kvinde præsenterer sig med alvorlig claudicatio, der involverer venstre underekstremitet (Rutherford klasse 3). Hun har en omfattende sygehistorie, der omfatter lupus antikoagulerende, koronararteriesygdom behandlet med perkutan koronar intervention (PCI), nyrearteriesygdom behandlet med en drug-eluting stent (DES) i højre nyrearterie, cerebrovaskulær ulykke, dyslipidæmi, type 2-diabetes mellitus, fortsat tobaksforbrug og en tidligere højre femoropopliteal bypass-transplantation kompliceret af trombose, der krævede akut trombektomi. Hun har ikke tidligere været udsat for indgreb eller kirurgi i venstre underekstremitet. Hendes medicinering omfatter aspirin, clopidogrel og et statin.
Patienten rapporterer om ubehag i venstre lægregion med claudicatio over korte afstande (< 50 fod), der føles som symptomer, som hun havde i højre underekstremitet, hvilket i sidste ende førte til femoropopopliteal bypass. Ved undersøgelsen er venstre ben varmt med ulcerationer, der er ingen ødemer, og kapillær genopfyldning er forsinket. Hendes bilaterale femoralpulser er palpable. Pulsen i venstre popliteale arterie er monofasisk med en håndholdt Doppler-ultralyd, men vi kan ikke påvise pulser i dorsalis pedis (DP) eller posterior tibial (PT) arterie.
Hvad er den/de relevante ikke-invasive test(er), der skal bestilles? Med denne patients komplekse historie med perifer arteriesygdom (PAD), ville du bestille funktionel test eller CTA, eller ville du gå direkte videre til angiografi?
Dr. Sharma: Hvis det bestemmes, at den alvorlige claudicatio i venstre underekstremitet er livsstilsbegrænsende, kan anatomisk billeddannelse såsom duplex ultralyd eller CTA med afstrømning bestemt overvejes. Jeg ville stadig udføre et ankel-brachialindeks (ABI), fordi hun sandsynligvis vil gennemgå en intervention, og dette ABI vil blive brugt som en baseline, når patienten følges på lang sigt. Da hun desuden har gennemgået en tidligere intervention i højre underekstremitet, er der sandsynligvis tidligere blevet foretaget en ABI af venstre side. Hvis der er bekymring for pseudoklaudikation, ville det være nyttigt at få en trænings-ABI nu, da man sandsynligvis vil se et fald i den nuværende ABI sammenlignet med en tidligere ABI ved ægte claudicatio. Hvis der er bekymring for pseudoklaudikation, og der ikke er nogen ændring i ABI efter træning sammenlignet med den tidligere ABI, vil det være berettiget at evaluere hende for andre årsager såsom spinal stenose.
Dr. Jolly: Jeg kan godt lide at få baseline funktionel testning (ABI, duplex) af flere grunde. For det første giver det objektive kliniske data, som du kan bekræfte med patientens symptomer og anatomi. For det andet tjener det som grundlag, hvorfra man kan måle succes ud over de kliniske symptomer efter proceduren. Og endelig er det faktisk påkrævet som en del af registret for det vaskulære kvalitetsinitiativ.
Dr. Madassery: For de fleste patienter, der præsenterer sig med dette kliniske scenarie, er det min praksis at foretage ikke-invasive undersøgelser bestående af en ABI, med motion, hvis det er berettiget, og en segmental trykevaluering. Hos diabetikere og patienter med nyresvigt foretrækker jeg også at få taget tåtryk og tå-brachialindeks (TBI). Dette giver oplysninger, der kan vejlede om de næste skridt. Transkutane iltmålinger kan også anvendes. Den segmentale trykevaluering giver vigtige oplysninger om sygdomsniveauet, hvilket hjælper til at fastlægge tilgangen til sagen. For mig fungerer ABI/TBI- og tåtrykket som et sammenligningsværktøj før og efter proceduren. Jeg afstår fra tværsnitlig billeddannelse, medmindre der ved fysisk undersøgelse er bekymring for sygdom i den fælles femoralarterie (CFA)/aortoiliacale arterie, eller der er en omfattende vaskulær kirurgisk historie. For de fleste patienter i min praksis med en høj kalkbelastning har CTA begrænset værdi til at evaluere kar i distale ekstremiteter. Jeg finder ikke mange grunde til at gå direkte til angiografi uden ikke-invasive undersøgelser.
CASE CONTINUED
ABI’er i hvile og ved motion bestilles. Patienten træner i 2 minutter, men stopper på grund af smerter i venstre ben. Resultaterne af ABI’erne i hvile er 1,03 på højre side og 0,66 på venstre side. Efter træning er ABI’erne henholdsvis 0,74 og 0 (vendte ikke tilbage til baseline) i højre og venstre side.
Hvad er næste trin i udredningen-angiogram versus CTA? Skal der udføres venekortlægning? Hvad vil du ellers vide om denne patients historie?
Dr. Sharma: Jeg ville helt sikkert få foretaget en arteriel duplex ultralydsundersøgelse af karrene fra den abdominale aorta til ankelarterierne eller CTA med afstrømning i stedet for et angiogram for at definere anatomien først. Dette ville identificere, om kirurgi eller endovaskulær behandling ville være den bedste løsning.
Dr. Madassery: På baggrund af den kliniske historie vil jeg gerne vide noget om eventuelle tidligere endovaskulære indgreb, eventuelle venøse sygdomsablationer, og om bypasset til højre underekstremitet var indfødt eller protese (dvs. venen blev høstet). Min antagelse er, at medmindre der er en mulighed for en cephalisk vene, er sandsynligheden for, at de kirurgiske muligheder for denne patient kan være protesiske. Men hvis jeg er usikker, ville jeg indhente vene-kortlægning.
Dr. Jolly: For mig er beslutningen om CTA eller en direkte angiografisk strategi i høj grad bestemt af min mistanke om aortoiliakal sygdom. Jeg finder CTA meget nyttig ved planlægning af aortoiliacale indgreb, men mindre nyttig for de infrainguinale segmenter. Personligt mener jeg ikke, at CTA ved ren femoropopliteal sygdom er omkostningseffektivt eller nødvendigt i de fleste tilfælde. Arteriel duplex-ultralydundersøgelse er typisk tilfredsstillende. Vinnekortlægning kan overvejes, men i denne særlige patient ville jeg være meget forsigtig med at udtænke en strategi, der ikke fører til brug af hendes venstre store sapheneus-vene. Hun er en 45-årig kvinde, som allerede har gennemgået PCI, og som næsten helt sikkert vil få behov for koronar bypass-transplantation i løbet af sit liv. Det nævnes ikke, om hendes højre femoropopopliteale bypass-transplantat var syntetisk eller vene.
SAGEN FORTSÆTTER
Den supplerende anamnese afslører, at der 3 år før præsentationen blev placeret fem stents i hendes højre overfladiske femoralarterie (SFA; fire var DES’er), men de okkluderede inden for 10 måneder, da hun fik sin bypass. Patienten gennemgår efterfølgende diagnostisk angiografi, som afslører en patenteret distal abdominal aorta med let sygdom i den bilaterale fælles arteria iliacalis. Der er en 40 % stenose i den venstre arteria iliaca externa og CFA med en proximal stenose på 50 % i den dybe arteria femoralis (Figur 1). Den proximale venstre SFA er okkluderet med distal rekonstitution, poplitea-arterien er patenteret, og der er tre karsprængninger til foden.
Figur 1. Angiogrammer, der fremhæver den lange SFA-okklusion på næsten 30 cm med distal rekonstitution (A-C). Angiogram, der viser den proximale hætte (D).
I betragtning af denne patients PAD-historie med mislykket intervention på højre side, hvilken behandlingsplan ville du så tilbyde hende med hensyn til den lange kroniske totale okklusion (CTO) af venstre SFA?
Dr. Jolly: Det er en virkelig svær beslutning, fordi man ikke kan ignorere, at hun på meget dramatisk vis har vist tidlig fiasko, selv med fremragende teknologi, der er blevet anvendt. Dette kan få mig til at hælde mere til atterektomi efterfulgt af brug af en drug-coated balloon (DCB) og/eller midlertidig brug af DES, men en CTO af denne længde vil næsten helt sikkert have brug for en vis grad af stilladsering. Flowbegrænsende dissektioner, subintimal rekanalisering og højere emboliseringsrisiko er normen for denne type tilfælde. Du håber, at du vil finde et langt segment af overvintrende lumen.
Dr. Sharma: Det er vigtigt at vide, hvorfor stentsene okkluderede. Var det på grund af den anvendte type stents, vedvarende anatomiske defekter, der gør det usandsynligt, at stentsene forbliver patenterede, manglende overholdelse af antitrombotisk behandling og/eller hendes fortsatte rygning, der udsætter hende for risiko for stent- og grafttrombose? Hvis bekymringen for stentokklusion skyldes hendes historie med lupus antikoagulerende medicin og en måske større tendens til trombose, vil det også gælde for transplantater. Jeg mener, at en stent-først-tilgang stadig er acceptabel, forudsat at man mener, at stent-placeringen vil blive udført hensigtsmæssigt, og at der stadig vil være mål tilbage til bypass, hvis det bliver nødvendigt i fremtiden.
Dr. Madassery: I forbindelse med gennemgangen af billeddannelsen vil jeg gerne først yderligere afklare graden af sygdom i CFA med tryk eller intravaskulær ultralyd. Jeg får en fornemmelse af, at det er mere end det, man kan se; hvis det er tilfældet, ville jeg overveje at få min kirurgiske kollega til at foretage en endarterektomi og et plaster, eller hvis det ikke er tilfældet, ville jeg overveje at behandle det område endovaskulært, fordi det kan begrænse gennemgangen af alt, hvad jeg foretager mig i SFA’en. Med en allerede mislykket (dvs. kortvarig gennemgangstid) contralateral SFA-endovaskulær rekanalisering og hendes alder ville jeg evaluere resultatet af vene-kortlægningen. Hvis der findes en passende native vene, bør man drøfte en bypass. Hvis der ikke er nogen vener til rådighed, eller hvis patienten anses for at være en uegnet kandidat til bypass, ville jeg planlægge revaskularisering med stentning. Med hendes gode afløb ville jeg overveje at anvende enten selvudvidende stents af nøgent metal eller eventuelt dækkede stentgrafts.
CASE CONTINUED
Vi vælger at rekanalisere den venstre SFA CTO (Figur 2).
Figur 2. Angiogrammer, der viser vellykket revaskularisering (A), distal embolisering i PT-arterien (B, C) og vellykket fjernelse af emboliseringen med spasme i karret (D).
Beskriv venligst, hvordan du ville gribe denne procedure an, specielt din metode til valg af CTO-krydsning, distal embolisk beskyttelse, brug af atherektomi, ballonangioplastik (med eller uden lægemiddel) og stenttype (med eller uden lægemiddel).
Dr. Sharma: Jeg vil overlade dette til mine interventionelle kolleger.
Dr. Madassery: Jeg vil overlade dette til mine interventionelle kolleger.
Dr. Madassery: Hvis man antager, at CFA-situationen er blevet behandlet og afklaret/korrigeret, ville jeg planlægge en standard vinklet kateter- og hydrofil guidewire-rekanalisering, som regel startende med et 0,035-tommersystem. Hvis der er vanskeligheder, ville jeg skifte til et 0,018-tommersystem. Hvis det ikke er muligt at krydse fra oven, ville jeg udføre en retrograd distal tibial stick retrograd og se, om det lykkes at rekanalisere lumen. Hvis der stadig er vanskeligheder, ville jeg overveje at foretage en reentry i den patenterede popliteale arterie med et Outback reentry-apparat (Cordis, et Cardinal Health-firma) fra det subintimale SFA-rum. Jeg kan ikke påvise meget kalkbelastning på de fremsendte billeder; hvis jeg derfor vælger atherektomi, vil det være med retningsbestemt atherektomi, og jeg foretrækker rutinemæssig brug af embolisk beskyttelse. Efter rekanalisering ville jeg udføre scorende ballonangioplastik, og i den nuværende meget kontroversielle periode med lægemiddelbaserede anordninger ville jeg i betragtning af patientens alder og sygdomsstadium foretrække at anvende en selvudvidende, ikke-DES-anordning som Supera (Abbott Vascular), forudsat at prædilatationen er optimal. Alternativt ville jeg, fordi udstrømningen synes at være god, til tider også overveje at anvende en Viabahn-endoprotese (Gore & Associates) efter den indledende intervention.
Dr. Jolly: Dette er et standard SFA-tilfælde fra den kontralaterale lysken. Heldigvis er SFA’s ostium ikke tvetydigt, så jeg starter typisk direkte med en lige 0,035-tommers hydrofil guidewire med et støttekateter og skubber. Hvis jeg har brug for retningsbestemmelse, går jeg mellem en lige og en buet hydrofil guidewire. Den kritiske del er at sikre, at man ikke forplanter en subintimal tractus ud over det naturlige rekonstitueringsniveau. Denne “interventionelle krybning” er en stor fejltagelse og bør undgås for enhver pris. Man ønsker ikke at forvandle et potentielt femoropoplitealt bypass over knæet til et under knæet på grund af dårlig reentry-teknik (hvis det er nødvendigt). Uanset om der foretages atherektomi eller ej, anvender jeg typisk embolisk beskyttelsesudstyr (EPD’er) til alle CTO’er af denne længde. Min tillid til luminal crossing versus subintimal crossing bestemmer så min begejstring for atherektomi, men i dette tilfælde ville jeg hælder til atherektomi, især i betragtning af patientens tidlige fiasko med stentning på højre ben. I dette tilfælde ville jeg absolut bruge en paclitaxelbaseret DES eller DCB, da hun har alle kendetegnene for en patient med høj restenotisk risiko (små kar, aggressiv sygdom, lang CTO, tobaksmisbrug).
CASE CONTINUED
Under proceduren sker der distal embolisering til PT-arterien.
Hvordan ville du behandle denne komplikation?
Dr. Jolly: Den bedste måde at behandle dette på er ideelt set at forhindre, at det overhovedet sker. Det er imidlertid lettere sagt end gjort, og det er ikke altid let at arbejde over den svage støtte i 0,014-tommers tråden i en EPD med stærkt forkalkede SFA’er. Desuden er EPD’er ikke perfekte, og distal embolisering kan forekomme på trods af dem (eller nogle gange på grund af dem). Hvis man antager, at der er tilstrækkelig intraprocedural antikoagulation, er embolisering typisk af luminal debris (kalk eller aterom) og skal om muligt aspireres.
Dr. Madassery: Min indledende fremgangsmåde ved denne distale embolisering er først at heparinisere patienten fuldt ud, derefter at få et kateter placeret lige over okklusionen og instillere en lille volumencocktail af heparin og vævsplasminogenaktivator direkte i blodproppen, efterfulgt af aspirationstrombektomi med Indigo-systemet (Penumbra, Inc.). På baggrund af resultaterne, hvis tromben er forsvundet, ville jeg se, om der er behov for yderligere foranstaltninger såsom nitroglycerin eller ballonangioplastik.
Dr. Sharma: Igen vil jeg henvise dette til mine interventionelle kolleger for at se, om der er en endovaskulær mulighed for denne komplikation, herunder brugen af lytisk behandling. Hvis ikke, så hvis komplikationen er symptomatisk, og jeg ville overveje terapeutisk antikoagulation i en kort periode (1-3 måneder) frem for blot trombocytbehandling alene.
FALLET FORTSÆTTER
Efter komplikationsangiogrammet har patienten palpable PT- og DP-pulser med en intakt PT efter trombektomi. Hendes postprocedurale ABI den næste dag er 0,83.
Hvilken kombination af trombocythæmmende medicin ville du ordinere til denne patient ved udskrivelsen? Ville du overveje at anvende et antikoagulerende middel, og i givet fald hvilket? Hvor ofte skal der ordineres ikke-invasiv testning til overvågning efter indgrebet?
Dr. Sharma: Som tidligere nævnt ville et antikoagulerende middel blive overvejet, hvis den distale embolisering er symptomatisk eller forårsager omfattende trombose af PT’en. Hvis der også er bekymring for trombose på grund af lupus antikoagulans i anamnesen, anbefales antikoagulation også. Det er rimeligt at anvende direkte orale antikoagulanter, medmindre patienten har trippel-positivt antiphospholipid antistofsyndrom eller andre kontraindikationer for anvendelse af direkte orale antikoagulanter. Ellers ville jeg behandle med dobbelt trombocytbehandling i 6 måneder, og på grundlag af COMPASS-undersøgelsen ville jeg efter 6 måneder skifte den antitrombotiske behandling til aspirin dagligt plus rivaroxaban 2,5 mg 2,5 mg to gange dagligt. Opfølgningen ville bestå af en klinisk evaluering og billeddannelse efter 4 uger, 3 måneder, 6 måneder og derefter hvert år. Billeddannelse ville omfatte ABI og duplex-ultralydsundersøgelse af stenten.
Dr. Jolly: Jeg foretrækker stadig aspirin og clopidogrel til de fleste patienter, især patienter som denne, der har samtidig koronararteriesygdom. Historisk set ville jeg ikke foretrække antikoagulation, hvis der ikke anvendes stentgrafts. I tiden efter COMPASS-forsøget har det imidlertid vist sig, at brugen af rivaroxaban i lav dosis og aspirin reducerer både alvorlige negative kardiovaskulære hændelser og hændelser i lemmerne, og det bør kraftigt overvejes hos højrisikopatienter som i dette tilfælde. Jeg ville også overveje meget hyppig overvågning af denne patient, muligvis hver 3. måned i det første år i betragtning af hendes historie.
Dr. Madassery: Jeg ville udskrive denne patient med clopidogrel, med en belastningsdosis efter indgrebet efterfulgt af en daglig standarddosis, samt daglig aspirin. Dette ville blive fortsat i 3 til 6 måneder. Patienten ville blive set i klinikken inden for 2 til 3 uger med opfølgende vaskulær duplexundersøgelse og ABI-undersøgelse.
CASE CONTINUED
Patienten klarer sig godt i et år, men præsenterer sig igen med lignende symptomer, der involverer venstre underekstremitet. Der udføres igen hvile- og trænings-ABI’er, som er 0,92 på venstre side i hvile og 0,09 efter træning. Arteriel duplex-ultralyd viser en stenose på 50-99 % i venstre CFA og en hastighed på 484 cm/s i den midterste SFA i det stentede område. Der udføres angiografi, som viser, at graden af stenose i venstre CFA er forværret (> 70%, som bekræftet med intravaskulær ultralyd), og der er tre områder med > 50% stenose inden for de stentede segmenter (figur 3).
Figur 3. Fokal restenose af SFA-stents med tre kar med afstrømning til foden.
Er det tid til en femoropopliteal bypass? Hvis ikke, hvordan vil du så behandle disse nye læsioner?
Dr. Madassery: Fordi patienten allerede er blevet behandlet, og det aktuelle problem er stenoser snarere end komplet okklusion, ville mit valg være at overveje laseraterektomi og ballonangioplastik. Jeg ville overveje at bruge en DCB, hvis jeg mente, at patienten kunne få en grundig forståelse af de aktuelle problemer. Den anden mulighed er at følge laseraterektomi op med Viabahn-stenting. Bypassovervejelser er altid på bordet, fordi de steder, der er af interesse for bypass, stadig vil være til stede i de fleste tilfælde. Hvis dette indgreb fejler senere hen, ville jeg sende hende til mine kolleger med henblik på bypass.
Dr. Sharma: Jeg ville tale med mine interventionelle kolleger for at se, om restenosen i stenten kan behandles endovaskulært først. Efter behandlingen ville jeg også tilføje cilostazol til hendes medicinske behandling. Cilostazol har vist sig at reducere forekomsten af in-stent restenose.
Dr. Jolly: Denne patient har faktisk klaret sig ganske godt, alt taget i betragtning. Fokal restenose af hendes DES er det typiske mønster og er let at behandle. Den venstre CFA er mere besværlig, men der er tydeligvis voksende beviser for, at en endovaskulær strategi med en DCB er effektiv og ikke nær så tabubelagt, som man tidligere troede. Jeg er stadig enig i at afstå fra bypass på dette tidspunkt, forudsat at hendes sår heler eller er helet.
CASE CONTINUED
Laseraterektomi og DCB-angioplastik i CFA udføres, samt laseraterektomi og DCB-angioplastik til områderne med in-stent restenose efter anbringelse af distal embolisk beskyttelse (Figur 4). Der er ingen komplikationer, og patienten udskrives med dobbelt trombocytbehandling og warfarin i 1 måned, derefter clopidogrel og warfarin herefter.
Figur 4. Angiogrammer, der viser en vellykket intervention i områderne med restenose i SFA efter laser- og DCB-angioplastik (A) samt DCB-angioplastik til CFA (B). Panel C viser de patenterede distale kar.
Er det hensigtsmæssigt at tilføje warfarin i dette tilfælde?
Dr. Sharma: Dette ser ikke ud til at være stenttrombose, som sandsynligvis vil opstå tidligere, så jeg ville vælge cilostazol frem for warfarin. Stenttrombose, der opstår kort tid efter indgrebet, er der, hvor jeg ville overveje antikoagulantia som warfarin.
Dr. Jolly: Jeg tror, det korte svar her er, at ingen virkelig ved det. Jeg bruger kortvarig antikoagulation, når der er en klart påvist trombe, men ikke typisk ved aterosklerotisk sygdom. Vi er hurtigt på vej væk fra “trippelbehandling” i hjerteverdenen for de fleste patienter på grund af den forhøjede blødningsrisiko, men denne patient har sandsynligvis en gunstig risikoprofil på grund af hendes unge alder.
Dr. Madassery: På grund af restenosen inden for 1 år mener jeg ikke, at det er urimeligt at tilføje warfarin. Mange af disse patienter har brug for ændringer af deres medicineringsregimer i løbet af deres behandling. I nogle af disse tilfælde opfordrer jeg også mine hæmatologiske kolleger til at rådføre sig med mig.
SAGENS KONKLUSION
Patienten gennemgår ikke-invasiv testning: Hendes ABI i hvile er 0,77 i højre side og 0,93 i venstre side. Ved patientens seneste besøg på kontoret er hun fri for claudicatio i venstre ben; der er dog opstået claudicatio i højre ben – men det er til næste gang!
John A. Phillips, MD
OhioHealth Heart and Vascular Physicians
Columbus, Ohio
[email protected]
Informationer: Konsulent for Cook Medical, Boston Scientific Corporation og Medtronic.
Michael Jolly, MD
OhioHealth Heart and Vascular Physicians
Columbus, Ohio
[email protected]
Offentliggørelser:
Kumar Madassery, MD
Assistent professor, vaskulær & interventionel radiologi
Direktør, Advanced Vascular & Interventional Radiology Fellowship
Rush University Medical Center
Rush Oak Park Hospital
Chicago, Illinois
[email protected]; @kmadass
Informationer: Ingen: Talerbureau for Cook Medical, Abbott, Penumbra, Inc.; rådgivende råd for Philips og Boston Scientific Corporation.
Aditya Sharma, MBBS
Associate Professor
Division of Cardiovascular Medicine
University of Virginia Health System
Charlottesville, Virginia
[email protected]
Informationer: Forskningsfinansiering fra National Institutes of Health, Zimmer Biomet, AstraZeneca, Vascular Medcure, Inc. og Portola Pharmaceuticals, Inc.