Ektodermal dysplasi

Er du sikker på, at din patient har en ektodermal dysplasi? Hvad er de typiske fund for denne sygdom?

Der findes mere end 200 ektodermale dysplasier, og de er defineret ved abnormiteter i to eller flere ektodermale derivater, herunder hud, hår, negle og tænder.

Den mest almindelige type ektodermal dysplasi, som tegner sig for 95 % af tilfældene, er X-bunden ektodermal dysplasi (XLHED, også kendt som Christ-Siemens-Touraine-syndromet).

De mest almindelige symptomer på XLHED er følgende:

• Signifikant fald i sveddannelse eller hypohidrose, der kan føre til varmeintolerance, hypertermi, eller uforklarlig feber/feber af ukendt oprindelse i spædbarnsalderen, der sjældent kan føre til feberkramper

• Tandanomalier, herunder hypodonti og koniske tænder

• Sparsomt hår i hovedbunden, øjenbryn og øjenvipper

Der er typisk følgende yderligere symptomer på XLHED:

Endnu andre symptomer på XLHED omfatter typisk følgende:

• Faciale træk, herunder frontal bossing, lille hage, nedtrykt/lav næsebro, fremtrædende læber, periorbitale/periokulære rynker og hyperpigmentering

• Øget forekomst af atopi, herunder eksem, hvæsende vejrtrækning, astma og fødevareallergi

• Tør, tynd, glat, bleg hud med tilhørende pruritus

• Tynde, langsomt voksende fingernegle og tånegle

• Øget forekomst af atopi, herunder eksem, hvæsende vejrtrækning, astma, og fødevareallergi

• Mindsket sekretion med xeropthalmia, xerostomi, rigeligt cerumen og tykt næsesekret, der fører til raspet stemme, luftvejsinfektioner, og imponerende tykke nasale afstøbninger

• Hyposalivation, der fører til dysfagi med tygge- og synkebesvær

• Føringsvanskeligheder med manglende trivsel

• Neonatal diffus erytem og skældannelse

Hvad nu hvis min patient ser ud som om han har X-linked ektodermal dysplasi, men han har betydelige infektioner?

Hvis en patient har kliniske træk af XLHED, men har betydelige tilbagevendende infektioner i hud/blødt væv, lunger, mave-tarmkanalen og centralnervesystemet, har vedkommende sandsynligvis hypohidrotisk ektodermal dysplasi med immundefekt (HED-ID). Dette er en meget sjælden type ektodermal dysplasi, som er defineret ved infektioner og immundefekt med mere subtile abnormiteter i hud, hår og negle. Der er øget morbiditet og mortalitet i forbindelse med infektiøse komplikationer, og stamcelletransplantationer har været anvendt med komplikationer, men nogle succeser.

Hvad sker der, hvis min patient har abnormiteter i hud, hår, negle og/eller tænder, men ikke passer ind i X-bundet ektodermal dysplasi eller også har andre misdannelser?

Den næsthyppigste ektodermale dysplasi er hidrotisk ektodermal dysplasi, selv om forekomsten kan være højere end vurderet, da de kliniske fund ofte er subtile og begrænsede. De ramte personer har normalt normal svedkapacitet og typisk normale tænder, men de har klassisk blegt, skørt, langsomt voksende og trådagtigt hår med progressiv alopeci; tykke, små og misfarvede negle; palmoplantar hyperkeratose; fortykkelse og mørkfarvning af huden ved albuer, knæ, over leddene, axillae, areoler og skambenet; klumpning af fingrene og tufting af de terminale phalanger. De kan også have øjenproblemer, taleproblemer, kort statur og fortykkelse af kranieknoglerne.

Komplekse ektodermale dysplasier omfatter abnormiteter i de klassiske ektodermale strukturer (herunder hud, hår, negle og tænder), men har også andre defekter i yderligere ektodermale derivater (herunder det centrale og perifere nervesystem og sanseorganer), kirtelsystemet (herunder hypofysen og mælkekirtlerne) samt mesodermale strukturer, der påvirkes af ektodermal udvikling (herunder muskuloskeletale og genitourinære systemer).

Ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft/lip palate (AEC)-syndromet, ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting (EEC)-syndromet og fokal dermal hypoplasi er alle eksempler på komplekse ektodermale dysplasi-syndromer.

AEC-syndromet (også kendt som Hay-Wells syndrom) er defineret ved ankyloblepharon (medfødte sammenvoksninger mellem øjenlågene) og andre øjenfundene, huderosioner, især i hovedbunden, pigmentafvigelser i huden, palmoplantar erosioner og hyperkeratose, hypodonti, negleforandringer, hypohidrosis, læbe- og/eller ganespalte og sjældent lemmernes abnormiteter, herunder syndaktyli.

EEC-syndromet er defineret ved ektrodaktyli eller split hånd/fod misdannelse og læbe/ganespalte. Hud, hår, negle og tænder kan have defekter, men er mere subtilt påvirket. Andre fund omfatter betydelige øjenproblemer, konduktivt høretab og nyreanomalier.

Focal dermal hypoplasia (også kendt som Goltz syndrom) er defineret ved Blaschko lineære pigmentforandringer med hudatrofi, telangiektasier og overfladiske fedtforandringer samt papillomer, dysplastiske negle, hypotrichose, hypodonti, øjenanomalier, skeletanomalier (herunder mikrocefali, ansigtsasymmetri og kort statur), gastrointestinale og genitourinære misdannelser og sjældent mental retardering.

Hvilken anden sygdom/tilstand har nogle af disse symptomer til fælles?

XLHED kan efterligne en arvelig ichtyotisk tilstand i den neonatale periode på grund af den skællende erythroderma, der kan forveksles med en collodianmembran. HED-ID har også træk, der ligner XLHED, men adskiller sig ved alvorlige, livstruende infektioner.

Hidrotisk ektodermal dysplasi deler symptomer og fund med Unna-Thost keratoderma på grund af palmoplantar keratoderma, med pachyonychia congenita på grund af den alvorlige negledystrofi og fokal palmoplantar hyperkeratose, og med dyskeratosis congenita på grund af negledystrofi, palmoplantar hyperkeratose og retikulerede pigmentafvigelser.

AEC-syndromet kan forveksles med epidermolysis bullosa på grund af de neonatale huderosioner, med en ichthyotisk lidelse på grund af den neonatale erythrodermi og med EEC på grund af spaltningen.

EEC-syndromet kan forveksles med limb-mammasyndromet på grund af lemmedefekter og med AEC-syndromet på grund af spaltning og lejlighedsvise lemmedefekter.

Goltz syndrom kan overvejes i differentialdiagnosen til incontinentia pigmenti på grund af de stribede hudforandringer, til Rothmond-Thomson syndrom på grund af telangektasier og hudatrofi og til nevus sebaceous syndrom på grund af fedtherniationer, papillomer og skeletanomalier.

Hvad var årsagen til, at denne sygdom udviklede sig på dette tidspunkt?

De ektodermale dysplasier er en gruppe af genetisk nedarvede sygdomme. Størstedelen af patienterne har en kendt familiehistorie, og mutationen overføres genetisk ved et defineret arveligt mønster. Sygdomsfremkaldende spontane mutationer kan også forekomme.

HED er typisk X-bundet recessivt, men er sjældent rapporteret at være autosomalt dominerende eller autosomalt recessivt.

HED-ID er typisk X-bundet recessivt, men kan være autosomalt dominerende eller autosomalt recessivt.

Hidrotisk ektodermal dysplasi er autosomalt dominerende.

AEC- og EEC-syndromer er autosomalt dominerende.

Goltz syndrom er X-bundet dominerende og er sporadisk i 95 % af tilfældene.

Hvilke laboratorieundersøgelser bør du anmode om for at hjælpe med at bekræfte diagnosen? Hvordan skal du fortolke resultaterne?

Diagnosen er typisk baseret på kliniske træk.

Diagnostiske undersøgelsesresultater i XLHED, som kan være nyttige til at fastslå diagnosen, når de kliniske undersøgelsesresultater er subtile, eller diagnosen er tvivlsom, kan omfatte følgende:

• Mindsket antal svedkanaler og udfladede epidermalkamme konstateret ved konfokal mikroskopi

• Mindsket svedproduktion konstateret ved stivelsesjodid palmaraftryk, som kan give meget varierende resultater, eller ved pilocarpinjontophorese, som mere pålideligt afslører kvantitativt reducerede eller manglende svedvolumener hos personer med XLHED

• Hårskaftanalyse ved lysmikroskopi kan afsløre variabel tykkelse af hårskaftet, trichorrhexis nodosa og pili torti, men resultaterne kan variere meget, mens fototrichogram mere pålideligt afslører færre terminale hår med nedsat tykkelse sammen med færre follikulære enheder med færre hår pr. enhed hos de berørte personer.

• Der kan observeres mangel på ekkrine strukturer på hudbiopsi af håndfladen og hovedbunden.

• Genetisk testning for de forårsagende mutationer af ektodysplasin (EDA ), ektodysplasin A-receptor (EDAR) (autosomal recessiv/autosomal dominant) og ektodysplasin A-receptor-associeret dødsdomæne (EDAR-ADD) (autosomal recessiv/autosomal dominant) er også kommercielt tilgængelige (www.genetests.org).

• Svedporetællinger, stivelsesjodidpalmarindtryk og trichogrammer er alle uspecifikke med lav sensitivitet og specificitet. Hudbiopsiprøver, især fra hovedbunden eller håndfladen, der mangler ekkrine strukturer, er diagnostiske for HED. Tilstedeværelsen af ekkrine strukturer på hudbiopsi kan ses ved HED, men deres tilstedeværelse tyder på, at patienten ikke har HED. Mutationsdetektionsfrekvensen for EDA, som er den forårsagende mutation i 95 % af XLHED-tilfældene, er ca. 95 % og betragtes som guldstandard for bekræftelse af en diagnose.

Kunne billeddannende undersøgelser være nyttige? Hvis ja, hvilke?

En panoramisk røntgenoptagelse eller tandfilm kan bekræfte tilstedeværelsen af hypodonti og tandmisdannelser.

Bekræftelse af diagnosen

Diagnosen er typisk baseret på den klassiske kliniske præsentation. Spædbørn med XLHED undslipper ofte diagnosen, medmindre der er en familiehistorie. De ramte spædbørn har klassisk en historie med uforklarlig feber og neonatal erythrodermi, som kan ligne et “postmaturt” barn eller forveksles med en collodian membran.

Fundene hos en nyfødt kan være subtile, men omfatter de klassiske ansigtstræk med frontal bossing, lav næsebro, lille hage, fremtrædende læber og periokulær hyperpigmentering. Diagnosen er lettere at stille i småbørnsårene, når de koniske tænder bryder frem. Småbørn kan bemærkes at lægge sig på kølige overflader eller gulvet i et forsøg på at køle sig selv.

Hypohidrosis opfattes typisk ikke før i den tidlige barndom. I den senere barndom klager de berørte børn ofte over at føle sig overophedede og kan have symptomer på overophedning, herunder irritabilitet, erytem i ørerne, hovedpine, svimmelhed, svaghed, træthed, kvalme, opkastninger og muskelkramper.

Hvis diagnosen i er tvivl, er bekræftende genetisk test tilgængelig, men sjældent nødvendig.

Hvis du er i stand til at bekræfte, at patienten har X-bunden ektodermal dysplasi, hvilken behandling skal så iværksættes?

Køleteknikker til at reducere forhøjet kropstemperatur er nøglen. Det er vigtigt at undgå eller håndtere situationer med intens fysisk aktivitet (f.eks. sport) eller eksponering for høje omgivelsestemperaturer, især i spæd- og barndommen og hos ældre mennesker. Specifikke køleteknikker omfatter bl.a. at søge skygge, bruge paraplyer, bære fugtige vaskeklude eller håndklæder i en lille køleboks med is, bruge fugtige bandanaer om hovedet, halsen eller håndleddene, bære fugtigt tøj, anvende afkølende blødgøringsmidler, vand fra vandflasker og luft fra batteridrevne håndholdte ventilatorer, indtagelse af kølige drikkevarer, brug af køleveste og opsøgning af omgivelser med aircondition.

Da denne tilstand påvirker flere kropssystemer, anbefales tværfaglig behandling til behandling af de forskellige manifestationer.

Symptomatisk behandling er berettiget for hudfundene og comorbide sygdomme.

Tandlægehenvisning er berettiget i alle tilfælde. Tidlig tandlægevurdering og -behandling er vigtig og hjælper med sprogudvikling, mastikation og kosmesis og anbefales hver 6-12 måned. Tandproteser i barndommen og ortodonti eller tandimplantater er muligheder for behandling hos ældre personer. Andre specialkonsultationer, herunder parodontologi, er berettiget baseret på individuelle symptomer.

Atopisk dermatitis kan håndteres hensigtsmæssigt med bløde blødgørende midler, topiske steroider, topiske immunmodulerende midler og antihistaminer ordineret af en dermatolog.

Potentiel øget risiko for melanom er blevet rapporteret, så en årlig helkropsundersøgelse af huden anbefales også.

Tørre øjne og tykt næsesekret kan behandles med saltvandsspray. Ophthalmologisk og otolaryngologisk konsultation kan være berettiget.

Høre- og taleevalueringer anbefales hos de berørte børn.

Astma og tilbagevendende luftvejsinfektioner bør behandles hensigtsmæssigt, og henvisning til en lungelæge kan være berettiget.

Xerostomi kan behandles med spyterstatning eller sialagoger.

Vægtunderskud kan håndteres ved hjælp af kaloriefattig kost. Gastroenterologisk eller ernæringsmæssig konsultation kan være indiceret i tilfælde af manglende trivsel.

Genetisk evaluering kan være nyttig med hensyn til koordinering af pleje, genetisk rådgivning og molekylær testning.

Der findes i øjeblikket ingen tilgængelig behandling, der fører til helbredelse af HED; EDI200 er imidlertid et rekombinant erstatningsprotein af ectodysplasin-A1 (EDA-A1), som Edimer er ved at udvikle, og som er i FDA-godkendte fase II-forsøg og administreres til mænd i den nyfødte periode for forhåbentlig at afbøde nogle af symptomerne på tilstanden. For yderligere oplysninger henvises til clinicaltrials.gov med identifikator NCT01775462.

Den berørte person og familien bør også henvises til deres nationale patientforeninger (f.eks, The National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) for yderligere uddannelse og støtte.

Hvilke bivirkninger er der forbundet med de enkelte behandlingsmuligheder?

De fleste af behandlingerne og terapierne for XLED er til symptomlindring og tolereres godt.

Hvilke er de mulige resultater af X-linked ektodermal dysplasi?

XLHED skyldes mutationer i DNA’et. Derfor er sygdomsmanifestationerne genetisk bestemt. Der findes i øjeblikket ingen helbredende behandlinger for denne tilstand; kliniske forsøg med et erstatningsprotein til at korrigere tilstandens fund er i gang, men på nuværende tidspunkt er fundene permanente og videregives til afkommet af de berørte personer, og arvemønsteret er baseret på den specifikke familiære arveform.

Dødeligheden i de første 3 leveår er så høj som 13 % som følge af komplikationer som hypertermi, manglende trivsel og luftvejsinfektioner. Ellers er den forventede levetid normal.

Det er vigtigt at understrege vigtigheden af tværfaglig pleje og opfølgning for optimal behandling.

Hvad forårsager denne sygdom, og hvor hyppig er den?

Epidemiologi:

XLHED har en anslået forekomst på 1/10.000. Det er en genetisk arvelig sygdom. Femoghalvfems procent af tilfældene er X-bundet recessivt; derfor manifesterer sygdommen sig kun fuldt ud hos de ramte mandlige patienter, og kvindelige bærere er mere mildt ramt. Alle døtre, der fødes af en ramt mand, vil være bærere. Ingen af sønnerne til en ramt mand vil blive ramt. Hvert barn af en kvindelig bærer har 50 % risiko for at arve mutationen.

Autosomalt dominerende og autosomalt recessive tilfælde er sjældent rapporteret og har en lige stor forekomst blandt mænd og kvinder.

Der er ingen tilsyneladende racemæssige eller etniske prædiagnoser.

Hvordan forårsager disse patogener/gener/eksponeringer sygdommen?

Etiologi: Hypohidrotisk ektodermal dysplasi er en genetisk nedarvet lidelse. Mutationer i det forårsagende gen nedarves typisk fra en ramt forælder, men spontan mutation kan også forekomme.

Patofysiologi: Mutationer i det forårsagende gen er ansvarlige for sygdommens manifestationer. Mutationer i ectodysplasin-signalvejen ses hos dem, der er ramt af XLHED. X-bundne tilfælde skyldes en mutation i genet, der koder for ectodysplasin (EDA1) på kromosom Xq12-13,1.

Autosomalt dominerende og autosomalt recessive tilfælde skyldes mutationer i genet for ectodysplasinreceptor (EDAR) på kromosom 2q11-q13 eller EDAR-associeret dødsdomæne (EDAR-ADD) på kromosom 1q42,4-q43.

Andre kliniske manifestationer, der kan hjælpe med diagnose og håndtering.

Følgende er unikke håndteringsspørgsmål, der skal overvejes for patienter, der er ramt af XLHED:

• Den ramte person bør opfordres til at leve et fuldt liv, og der bør kun kræves livsstilsændringer efter behov. Påvirkede børn og unge bør opfordres til at deltage i vandbaserede sportsgrene som en ideel mulighed, men kan også deltage fuldt ud i alle sportsgrene med forholdsregler.

• Det kan være nødvendigt at skrive breve fra lægen til skoler, lærere og trænere for at oplyse dem om behovet og vigtigheden af aktivitetsændringer, tegn på overophedning og køleteknikker.

• Besøg i zoologiske haver og forlystelsesparker tilrådes på overskyede dage. Breve fra lægen til forlystelsesparkernes administration kan være med til at forhindre, at de berørte personer venter i lange køer i solen for at mindske risikoen for overophedning.

• Evne til at svede rapporteres af nogle berørte voksne at blive bedre med alderen.

• Fælles medicinske tilstande og sygdomme forekommer også hos berørte personer, og ikke alle symptomer vil være forbundet med eller forklares af patientens ektodermale dysplasi.

• Fr tidlig tandbehandling optimerer chancen for, at små børn vil være eftergivende med at bære proteser. Undgå tandudtrækning for at bevare alveolærkammen. Tandbehandling og operationer kan muligvis dækkes af sygesikringen hos de berørte personer.

• Der findes ingen optimal behandling for periorbital/perioral rynkning, og langvarig brug af topiske steroider til håndtering af denne tilstand bør undgås. Topiske immunomodulatorer, topiske keratolytiske midler og topiske D-vitaminanaloger er også ensartet ineffektive til behandling.

Hvilke komplikationer kan man forvente som følge af sygdommen eller behandlingen af sygdommen?

Den manglende evne til at svede kan forårsage hypertermi, der kan føre til feberkramper og neurologiske skader.

Den nedsatte sekretion kan også føre til xerostomi, xerophthalmia, tykt næsesekret, overdreven cerumen, hæs stemme, luftvejsinfektioner og dysfagi.

Et ernæringsproblem, vægtunderskud og manglende trivsel kan ses hos berørte spædbørn og børn.

En øget forekomst af atopi er også bemærket hos berørte personer, herunder eksem, hvæsende vejrtrækning, astma, fødevareallergi og unormal immunoglobulinproduktion. Symptomatiske behandlinger tolereres godt med begrænsede komplikationer.

Der findes ingen terapeutisk kur mod XLHED på nuværende tidspunkt, men der er kliniske forsøg med et erstatningsprotein, der administreres i nyfødteperioden, undervejs.

Er der yderligere laboratorieundersøgelser til rådighed; selv nogle, der ikke er almindeligt tilgængelige?

De følgende undersøgelser udføres sjældent i klinisk sammenhæng og anvendes typisk til forskningsformål:

• Direkte observation af epidermal kam og svedkanaler på fingerspidsen ved hjælp af et stereomikroskop

• Standard fingeraftryk til vurdering af tab af epidermal kam klarhed

• Sved poretællinger ved hjælp af påføring af 5% phthaladehyd på fingerspidsen

• Svedporetællinger på permlastiske aftryk fra fingerspidserne

• Identificering af svedporer og hudtemperaturmønstre på hel-kropstermografi

• Stivelsesjod-svedmønsterundersøgelse

• Fotototrichogram til vurdering af antal og karakter af hår og follikulære enheder

• Hudbiopsi af håndflade eller hovedbund til vurdering af reduceret antal ekkrine strukturer

Hvordan kan X-bunden ektodermal dysplasi forebygges?

På nuværende tidspunkt kan sygdommen ikke forebygges hos personer med en sygdomsfremkaldende mutation.

Hvad er evidensen?

Bluschke, G, Nusken, KD, Schneider, H. “Prævalens og forebyggelse af alvorlige komplikationer ved hypohidrotisk ektodermal dysplasi i spædbarnsalderen”. Early Hum Dev. vol. 86. 2010. pp. 397-9.

Burger, K, Schneider, AT, Wohlfart, S. “Genotype-phenotype correlation in boys with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia”. Am Med Genet A. 2014.

Casal, MR, Lewis, JR, Mauldin, EA. “Signifikant korrektion af sygdommen efter postnatal administration af rekombinant ektodysplasin A hos hunde med x-linked ektodermal dysplasi”. Am J Hum Genet. vol. 81. 2007. pp. 1050-6.

Hobkirk, JA, Nohl, F, Bergendal, B. “The management of ectodermal dysplasia and severe hypodontia. International conference statements”. J Oral Rehabil. vol. 33. 2006. pp. 634-7.

Irvine, AD, Harper, J, Orange, A, Prose, NS. “Ektodermal dysplasi”. Lærebog i pædiatrisk dermatologi. 2006.

Rouse, C, Siegfried, E, Breer, W. “Hår- og svedkirtler i familier med hypohidrotisk ektodermal dysplasi: yderligere karakterisering”. Arch Dermatol. vol. 140. 2004. pp. 850-5.

Salinas, CF, Jorgenson, RJ, Wright, JT. “2008 International conference on ectodermal dysplasias classification: conference report”. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1958-69.

Shah, KN. “Ektodermal dysplasi”.

Visinoni, AF, Lisboa-Costa, T, Pagnan, NAB. “Ektodermal dysplasi: klinisk og molekylær gennemgang”. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1980-2002.

Wright, JT, Grange, DK, Richter, MK. “Hypohidrotisk ektodermal dysplasi. GeneReviews”.

Løbende kontroverser vedrørende ætiologi, diagnose, behandling

Der er ingen løbende kontroverser, men der er igangværende forskning vedrørende en potentiel sygdomsmodificerende behandling af XLHED.

Prominerende dyremodeller i mus og hunde med gestationel og postnatal administration af et syntetisk rekombinant EDA-A1-protein førte til fænotypisk redning, herunder normalisering af hår, tænder, tåreflåd og forbedret svedproduktion samt færre luftvejsinfektioner. EDI200 er i øjeblikket i fase II-forsøg og administreres til nyfødte hanner i de første to uger af deres liv. For yderligere oplysninger henvises til clinicaltrials.gov med identifikator NCT01775462.