EMBL – Det Europæiske Molekylærbiologiske Laboratorium

Hyppigt stillede spørgsmål om Pan-Cancer-projektet

• Hvad er Pan-Cancer-projektet?
• Hvad var formålet med Pan-Cancer-projektet?
• Hvorfor var der behov for Pan-Cancer-projektet?
• Hvilke var de ledende institutioner?
• Hvilke kræftformer blev undersøgt?
• Hvilke tekniske vanskeligheder var der ved analysen af dataene?
• Hvor kom dataene fra?
• Hvilket er det vigtigste resultat af Pan-Cancer-projektet?
• Hvad har Pan-Cancer-projektet ellers afsløret?
• Hvordan vil resultaterne hjælpe kræftforskningen?
• Hvordan vil Pan-Cancer-projektet hjælpe kræftpatienter?
• Hvad er de næste skridt?

Hvad er Pan-Cancer-projektet?

Projektet ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, kendt som Pan-Cancer-projektet, er et internationalt samarbejde med det formål at identificere fælles mutationsmønstre i mere end 2600 hele kræftgenomer fra International Cancer Genome Consortium (ICGC) og The Cancer Genome Atlas (TCGA). Det bygger på det tidligere arbejde i disse initiativer, som primært fokuserede på de regioner af genomet, der koder for proteiner.

Hvad var formålet med Pan-Cancer-projektet?

Målet med Pan-Cancer-projektet er at forstå de genomiske ændringer i mange former for kræft i hele verden med henblik på at muliggøre yderligere forskning i årsagerne til, forebyggelse, diagnosticering og behandling af kræft.

DNA-ændringer kan være arvelige (kendt som germlinevariationer) eller kan forekomme i løbet af en persons liv (somatiske variationer). Pan-Cancer-projektet undersøgte begge typer af variationer i kræftcellers DNA. Forskerne undersøgte regulatoriske steder (regioner i genomet, der påvirker andre geners aktivitet), ikke-kodende RNA (molekyler, der kan have funktioner som f.eks. regulering af genudtryk) og store strukturelle ændringer i genomet.

Hvorfor var der behov for Pan-Cancer-projektet?

Pan-Cancer-projektet er den største og mest omfattende analyse af kræftgenomer til dato. For at forstå de komplekse ændringer i genomet, der kan føre til udvikling af kræft, var der behov for en enorm mængde data. Dette kunne kun opnås ved at arbejde sammen og dele data. Projektet analyserede næsten alle kræftgenomer fra hele verden, som var offentligt tilgængelige, da projektet startede.

Hvilke var de ledende institutioner?

Pan-Cancer-projektet var et samarbejde, der involverede mere end 1300 forskere og klinikere fra 37 lande og mere end 70 institutioner. Den videnskabelige styregruppe omfattede repræsentanter fra de fem førende institutioner: European Molecular Biology Laboratory, Ontario Institute for Cancer Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Wellcome Sanger Institute og University of California, Santa Cruz.

Hvilke kræftformer blev undersøgt?

Pan-Cancer-projektet undersøgte 38 forskellige tumortyper fra mere end 2658 donorer. Undersøgelsen omfattede:

• Kræft i det centrale nervesystem (CNS) (glioblastom, medulloblastom, oligodendrogliom, pilocytisk astrocytom, og malignt melanom)

• Hudkræft

• Galdekræft

• Blærekræft

• Blærekræft

• Kolorektal cancer

• Øsofaguscancer

• Levercancer

• Lungekræft (hepatocellulært karcinom, kombineret hepatocellulært karcinom/kolangiocarcinom, fibrolamellært hepatocellulært karcinom, adenocarcinom, adenocarcinom in situ, mucinøst adenocarcinom, pladecellulært karcinom; basaloid pladecellekarcinom

• Pancreaskræft (adenokarcinom, acinocellulært kræft, mucinøst adenokarcinom, adenoskvamøst kræft, neuroendokrint karcinom)

• Prostatakræft

• Mævekræft

• Thyreoidekræft

• Knogleskørhedskræft (osteoblastom, osteofibrisk dysplasi, chondroblastom, krondromyxoid fibrom, adamantinom, chordom, osteosarkom, leiomyosarkom, liposarkom)

• Cervikal cancer (adenocarcinom, pladecellekarcinom)

• Hoved/hals kræft

• Nyrekræft (adenokarcinom, kromofobisk type; adenocarcinom, klarcelletype; adenocarcinom, papillær type)

• Lymphoid cancer (Burkitt, diffuse store B-celler, follikulær, marginalzone, post-transplantation, kronisk lymfatisk leukæmi)

• Myeloid cancer (akut myeloid leukæmi, kronisk myelomonocytær leukæmi, myelodysplastisk syndrom med ring sideroblaster, essentiel trombocytæmi, polycythaemia vera, myelofibrose)

• Ovariecancer

• Uteruscancer

• Brystkræft (infiltrerende kanalcarcinom, medullært karcinom, mucinøst adenokarcinom, duktmikropapillært karcinom, lobulært karcinom)

Hvad var de tekniske vanskeligheder ved analysen af dataene?

Det samlede datasæt på mere end 5000 genomer fra 2658 donorer (to prøver pr. donor: en fra kræft og en fra en sund celle) skabte 800 terabyte data. Beregningerne blev udført i skyen eller på højtydende dataklynger, der blev stillet til rådighed af forskellige institutioner. Datasættene blev derefter kombineret for at muliggøre specifikke forskningsundersøgelser med de kombinerede data.

Hvor kom dataene fra?

Alle genomer, der blev anvendt i Pan-Cancer-projektet, var tidligere blevet indsamlet i forbindelse med andre projekter. Forskerne behandlede helgenomdata fra 2658 donorer fra 48 kræftprojekter rundt om i verden.

Hvad er det vigtigste resultat af Pan-Cancer-projektet?

Pan-Cancer-projektet undersøgte arten og konsekvenserne af DNA-variationer i kræft på tværs af hele genomet, både fra proteinkodende gener og fra områder af DNA, der ikke koder for proteiner. Dette gør Pan-Cancer-projektet til den mest omfattende analyse, der hidtil er foretaget af de ikke-kodende områder af kræftgenomerne.

Den vigtigste konklusion er, at kræftgenomet er begrænset og kan kendes, men enormt kompliceret. Ved at kombinere sekventering af hele kræftgenomet med en række analyseværktøjer er det muligt at karakterisere hver eneste genetisk ændring, der findes i en kræftsygdom. Dette omfatter alle de processer, der har skabt disse ændringer, alle de biologiske veje, der er påvirket af ændringerne, de typer celler, der oprindeligt blev omdannet, og endda rækkefølgen af nøglebegivenheder i løbet af en kræfts livshistorie.

Hvad har Pan-Cancer-projektet ellers afsløret?

Den første bølge af resultater er blevet offentliggjort i mere end 20 videnskabelige publikationer i Nature og dets tilknyttede tidsskrifter. Blandt de videnskabelige højdepunkter kan nævnes:

• Videnskabsfolk fra EMBL præsenterer et værktøj til analyse af genomiske data i stor skala med cloud computing.Mere her.

• EMBL-gruppeleder Jan Korbel behandler udfordringerne ved at arbejde med datasæt på tværs af landegrænser. Mere her.

• Forskere, herunder forskere fra EMBL-EBI, har skabt det største og mest omfattende katalog over kræftspecifikke RNA-forandringer, som afslører ny indsigt i kræftgenomet. Mere her.

• Analysen af hele kræftgenomerne gav vigtig indsigt i de genetiske drivkræfter bag kræft. Mere her.

• Forskere har opdaget, at de massive genomiske omlægninger, der sker i den proces, der kaldes kromothripsis, er langt mere almindelige på tværs af kræftformer end hidtil antaget. Kromothripsis (eller “kromosomknusning”) er en mutationsproces, hvor store dele af et kromosom gennemgår store genomiske omlægninger i en enkelt katastrofal hændelse. En fuldstændig forståelse af, hvordan disse ændringer driver udviklingen af kræftgenomet, og hvilke molekylære mekanismer der er involveret i deres frembringelse, er et vigtigt skridt i retning af at forstå udviklingen af kræftgenomet. Mere her.

• Ved at analysere tumorudvikling fandt forskerne ud af, at mange kræftformer har et typisk, forudsigeligt resultat i deres tidlige mutationsmønstre. De fandt også ud af, at de mutationer, der driver kræftudviklingen, sker år eller endda årtier før diagnosen. Mere her.

Hvordan vil resultaterne hjælpe kræftforskningen?

Pan-Cancer-projektet har etableret en enorm ressource for forskersamfundet; en ressource, der vil understøtte den løbende udvikling af analysemetoder, være et testområde for nye ideer om kræftudvikling og fungere som benchmark for sammenligning af fremtidige sekventeringsundersøgelser.

Pan-Cancer-dataene er tilgængelige for det bredere forskersamfund og vil bidrage til at fremskynde yderligere opdagelser. Med tiden vil disse opdagelser føre til bedre diagnosticering, håndtering og behandling af kræft.

Den pakke af analyseværktøjer, der er genereret af projektet, er blevet frigivet til det videnskabelige og kliniske samfund og kan frit anvendes og videreudvikles – dette er vigtigt, fordi dataanalyse har været en væsentlig hindring for at forbedre adgangen til sekventering af kræftgenomet. De rå sekventeringsdata og downstream-analyser er også åbne for samfundet under passende kontrol for at beskytte deltagernes privatlivets fred.

Hvordan vil Pan-Cancer-projektet hjælpe kræftpatienter?

Resultaterne fra Pan-Cancer-projektet vil muliggøre mere personaliseret medicin i fremtiden, når klinisk sekventering af hele genomet af en patients kræftsygdom bliver mere udbredt. Dette vil omfatte præcis diagnose af tumortypen, bedre forudsigelse af det kliniske resultat og mulighed for at vælge den optimale behandling for patienten.

Pan-Cancer-forskerne har udviklet en metode til at finde ud af, hvor kræftsygdomme kommer fra (“oprindelsescellen”) hos patienter, hvor dette ikke kunne identificeres ved hjælp af standarddiagnoseteknikker. Dette kan få betydning for diagnosticering og behandling af kræft i fremtiden.

Takket være undersøgelsen kan forskerne nu identificere mutationer i genomet, der er opstået flere år, eller nogle gange endda årtier, før en tumor opstår, hvilket gør det muligt for forskerne at beregne tumorers alder og de vigtigste genomiske stadier, de gennemløber. Dette gør det muligt at bestemme de tidligste ændringer i udviklingen af mange kræfttyper, hvilket giver mulighed for at udvikle nye strategier til at diagnosticere eller gribe ind i tumorer på tidligere stadier. Vi er ikke nået dertil endnu, men det er målet.

Her til nu har forskerne primært set på den del af kræftgenomet, der koder for proteiner, og 99 % af genomet er ikke undersøgt. Pan-Cancer-projektet har udfyldt hullerne i vores viden om, hvad der driver kræft. Der blev fundet mindst én årsagsskabende genetisk ændring i mere end 95 % af alle kræftformer i undersøgelsen, og i mange individuelle tumorer blev der identificeret 5-10 eller flere årsagsskabende mutationer. Disse oplysninger vil hjælpe os med at finde bedre metoder til diagnosticering, fordi de forårsagende mutationer er afgørende for, hvilken type tumor der udvikles. De kan også pege på nyttige lægemiddelmål for fremtidige behandlinger. Et vigtigt mål for forskerne er for en given patient at identificere alle de specifikke mutationer, der driver hans eller hendes kræftsygdom.

Som en del af projektet har forskerne beskrevet mange nye processer, der genererer mutationer i kræftgenomerne. Disse processer efterlader karakteristiske “mutationssignaturer” i genomet, og disse signaturer kan give ledetråde om, hvad der kan have forårsaget kræftsygdommen. F.eks. kan livsstilseksponeringer som cigaretrygning eller solbadning forårsage meget karakteristiske mutationsmønstre, og på samme måde kan arvelige kræftsygdomme føre til karakteristiske signaturer. Disse signaturer kan aflæses fra en patients kræftgenom og sammenlignes med det katalog af signaturer, der er identificeret i dette projekt.

Der forventes yderligere indsigt i kræftbiologien ved hjælp af Pan-Cancer-dataene og de relaterede softwareværktøjer, der er blevet stillet til rådighed for det globale kræftforskningsmiljø.