Sygdomsbyrde
Hjerte-kar-sygdomme og kræft er de vigtigste dødsårsager blandt voksne i USA. Kardiovaskulære sygdomme, herunder hjerteanfald og slagtilfælde, er ansvarlige for 30 % af alle dødsfald i USA.1 Mere end 26 millioner voksne er blevet diagnosticeret og lever med en hjertesygdom. Næsten 8 millioner voksne har en historie med hjertestop og 6 millioner har en historie med slagtilfælde. Omkostningerne til pleje af personer med hjerte-kar-sygdomme blev anslået til 315 mia. dollars i 2010.2
Kræft er årsag til 1 ud af 4 dødsfald i USA. Colorectal cancer er den tredje mest almindelige kræftform i USA. I 2014 var der anslået 137.000 nye tilfælde og 50.000 dødsfald som følge af CRC.3
Scope of Review
USPSTF bestilte 3 systematiske evidensgennemgange og en beslutningsanalysemodel for at udvikle sin anbefaling om brug af aspirin til forebyggelse af CVD og kræft. Den systematiske gennemgang om aspirinbrug til forebyggelse af CVD er en opdatering af USPSTF’s gennemgang fra 2009.2, 14 Den systematiske gennemgang om aspirinbrug til forebyggelse af CRC er en opdatering af USPSTF’s gennemgang fra 2007.6, 7 Den systematiske gennemgang om aspirinbrug til forebyggelse af anden kræft end CRC er ny.4, 7 En gennemgang af potentielle skadevirkninger blev indarbejdet i alle 3 systematiske gennemgange.4, 5 De primære undersøgelser af interesse for alle gennemgange fokuserede på primær forebyggelse af CVD. Resultater fra de 3 koordinerede systematiske gennemgange var en integreret del af bestemmelsen af de parametre og antagelser, der blev anvendt i den beslutningsanalytiske model, som blev brugt til at estimere nettonytte for anbefalingen.8, 12
Effektivitet af risikovurdering og forebyggende medicinering
USPSTF anvendte en beregner, der er afledt af ACC/AHA 2013 pooled cohort equations, til at estimere CVD-risikotærskelværdier.3 USPSTF valgte dette værktøj på grund af dets bredere fokus på CVD-udfald (der kombinerer både cerebrovaskulære og kardiovaskulære udfald), dets eksterne validering i forskellige amerikanske populationer og dets rimelige ydeevne i undersøgelser. Beregneren forudsiger 10-årsrisikoen for en første hård aterosklerotisk CVD-hændelse, defineret som ikke-dødelig MI, CHD-død og dødelig eller ikke-dødelig apopleksi. Den blev udledt fra deltagere i 4 samfundsbaserede kohortestudier sponsoreret af National Heart, Lung, and Blood Institute. Værktøjet tager højde for forskellige CVD-udfald, i modsætning til mange tidligere værktøjer, der kun rapporterer CHD-udfald. Desuden gav de kohorter, som det blev udledt fra, mulighed for at udvikle køns- og racespecifikke ligninger.
USPSTF fokuserede sin gennemgang af evidensen på undersøgelser af primær forebyggelse af CVD. Den overvejede 11 randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT’er), der evaluerede fordelene ved aspirin til primær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser.15-25 Fire af disse undersøgelser blev offentliggjort siden den sidste USPSTF-gennemgang i 2009.15-17, 25 Forsøgene havde i alt 118 445 deltagere; 3 blev udført udelukkende på mænd og 1 udelukkende på kvinder. Deltagernes gennemsnitsalder varierede fra 55 til 65 år. Otte forsøg anvendte en aspirindosis på 100 mg eller mindre dagligt. Opfølgningen varede mellem 3 og 10 år.22
Primære forebyggelsesforsøg påviste konsekvent aspirins effektivitet med hensyn til forebyggelse af ikke-dødelig hjertestop og slagtilfælde. En samlet analyse af 8 forsøg med lavdosisaspirin (≤100 mg dagligt) viste en reduktion på 17 % i ikke-dødelig MI og koronar hændelse (relativ risiko , 0,83 ). En samlet analyse af 10 forsøg med en hvilken som helst aspirindosis viste en reduktion på 22 %.
Nonfatal slagtilfælde blev også reduceret, når kun lavdosisaspirinforsøg blev medtaget i analysen (RR, 0,86 ). Der blev kun rapporteret få fatale slagtilfælde i forsøgene. En sammenlægning af de 11 forsøg viste en ikke-signifikant reduktion i CVD-dødelighed (RR, 0,94 ); resultaterne var tilsvarende, når analysen blev begrænset til undersøgelser af lavdosisaspirin.
Reduktionen i dødelighed af alle årsager var ikke signifikant i nogen af de forsøg, der rapporterede den. Når forsøgsresultaterne blev samlet, blev risikoen for dødelighed af alle årsager imidlertid reduceret med 5 % hos deltagere, der tog lavdosisaspirin (RR, 0,95 ). Når forsøg med en hvilken som helst aspirindosis blev taget i betragtning, var reduktionen statistisk signifikant (RR, 0,94 ).14
Subpopulationsanalyser evaluerede effektmodifikation af aspirin efter alder, køn og diabetesstatus. Analysen understøtter sandsynligheden for, at ældre aldersgrupper har større MI-fordel end yngre aldersgrupper; resultaterne var dog blandede. Der var ikke tilstrækkelig evidens til at understøtte kønsspecifikke forskelle i CVD-udfald.14 Dette adskiller sig fra analysen fra 2009, hvor kønsspecifikke udfaldsforskelle var tydelige. Dette skyldtes sandsynligvis, at resultaterne fra Women’s Health Study med dens relativt unge og sunde undersøgelsespopulation var fremherskende. Der var heller ingen klare forskelle i resultaterne baseret på diabetesstatus.
Der er dokumentation for en potentiel langsigtet fordel på CRC-dødelighed. Sammenlagte data fra primære og sekundære CVD-forebyggelsesforsøg med mere end 10 års opfølgning tyder på, at en reduktion af den langsigtede kumulative CRC-dødelighed på lang sigt er mulig ved brug af aspirin. Mortalitetsfordelen blev ikke synlig før 10 til 20 år efter randomiseringen.3 Aspirindosis i disse forsøg varierede fra 75 til 1200 mg pr. dag uden klare beviser for en dosisrelateret effekt. USPSTF evaluerede 3 anvendelige primære og sekundære CVD-forebyggelsesforsøg, der rapporterede en 40 % reduktion i CRC-forekomsten ved brug af aspirin (RR, 0,60 ) 10 til 19 år efter påbegyndelse.22, 26-28 Disse undersøgelser tyder på, at der kræves mindst 5 til 10 års aspirinbrug for at opnå denne reduktion. En tidligere offentliggjort metaanalyse af individuelle patientdata fra 4 primære og sekundære CVD-forebyggelsesforsøg viste en lignende, men mindre reduktion i CRC-forekomsten (hazard ratio, 0,76 ).29
Og selv om evidensen for aspirins effekt på andre typer kræft er under udvikling, er den endnu ikke set i forsøgsresultater. Den samlede kræftdødelighed blev ikke reduceret signifikant i 10 RCT’er om primær forebyggelse af CVD.4 En analyse af 6 RCT’er om primær forebyggelse af CVD viste heller ikke nogen reduktion i den samlede kræftincidens. Andre offentliggjorte rapporter har vist reduktioner i den samlede kræftdødelighed og -incidens, men de RCT’er, der indgik i analyserne, adskilte sig fra dem, der blev gennemgået af USPSTF (f.eks. forskellige grupperinger af undersøgelser, ikke en population til primær forebyggelse af CVD, eller højere doser aspirin anvendt).4
Potentielle skadevirkninger af forebyggende medicinering
Anvendelse af aspirin til primær forebyggelse af CVD øger variabelt risikoen for større GI- og intrakranielle blødninger og hæmoragiske slagtilfælde, afhængigt af patientens sygehistorie og andre faktorer, såsom samtidig brug af medicin.
USPSTF fandt kun 1 risikoforudsigelsesværktøj for blødning, baseret på en systematisk gennemgang af risikoestimater og incidens af øvre GI-blødning og CHD ved brug af lavdosis aspirin.30 Værktøjet forudsætter en baselineincidens af øvre GI-komplikationer på 1 hændelse pr. 1000 personår og er modificeret for 10-årige aldersintervaller begyndende ved 50 års alderen. Værktøjet anvender Framingham kønsspecifikke risikoprædiktionsligninger for CHD og modificerer blødningsrisikoen ved brug af protonpumpehæmmere eller Helicobacter pylori-udryddelse, som begge ikke er blevet testet for nettofordel som en del af et omfattende forebyggelsesregime. Der blev gennemført to retrospektive valideringsundersøgelser, men dataene var utilstrækkelige til at støtte dens anvendelse til prospektiv forudsigelse i en klinisk sammenhæng.
For at vurdere risikoen for GI-blødning, den mest almindelige alvorlige skade ved brug af aspirin, overvejede USPSTF 7 af de tidligere omtalte CVD-primære forebyggelsesforsøg.15, 17-19, 21-23 Disse forsøg rapporterede større GI-blødningshændelser, defineret som GI-blødning, der krævede transfusion eller hospitalsindlæggelse eller førte til død. Aspirindosis varierede fra 50 til 325 mg i alle forsøg undtagen 1. Brugsvarighed og opfølgning varierede fra 4 til 10 år. Større GI-blødninger steg med 58 % hos aspirinbrugere (odds ratio , 1,58 ). Analyser af forsøg, der anvendte en række aspirindoser, viste lignende resultater. Når alle større forsøg med primær og sekundær forebyggelse af CVD blev samlet (15 undersøgelser), steg OR-værdien yderligere til 1,65.4 Kohortestudier rapporterede lignende blødningsrisiko ved brug af aspirin.10
Hæmorrhagisk slagtilfælde var en sjælden begivenhed; 15,5 % af de samlede slagtilfælde, der blev rapporteret i forsøgene, var hæmorrhagiske. På tværs af 9 primære CVD-prøver til forebyggelse af CVD var hastigheden af hæmorrhagiske slagtilfælde 2,54 slagtilfælde pr. 1000 personår hos aspirinbrugere og 1,95 slagtilfælde pr. 1000 personår hos ikke-brugere. Puljeanalyser af lavdosisaspirinforsøg viste en øget risiko for hæmoragisk slagtilfælde (OR, 1,27 ).5 Puljeanalyser af 9 forsøg med alle doser viste en signifikant stigning på 33 % i hæmoragisk slagtilfælde (OR, 1,33 ).5
Forøgede skader kan skyldes faktorer, der enten øger blødningsrisikoen eller forstærker aspirins blødningseffekt. En justeret metaanalyse af individuelle patientdata viste, at ældre alder (pr. årti), mandligt køn og diabetes øgede risikoen for alvorlige blødninger.31 Rygning og øget blodtryk var også forbundet med øget større ekstrakranielle blødninger. En stor kohorteundersøgelse af antallet af hospitalsindlæggelser på grund af større blødningshændelser tydede også på, at ældre alder, mandligt køn og diabetes havde en effekt på den øgede blødningsrisiko. Brug af statiner og protonpumpehæmmere kan mindske sandsynligheden for hospitalsindlæggelse som følge af en større blødningshændelse.10
Stimat af størrelsen af nettofordelen
USPSTF anvendte en mikrosimuleringsmodel til at estimere størrelsen af nettofordelen.8, 12 Modellen indarbejdede resultaterne fra de 3 systematiske undersøgelser som grundlag for dens parametre og forudsætninger. Resultaterne blev stratificeret efter aldersdecade, køn og 10-årig CVD-risiko. Når modellen kombineres med data fra primære forsøg og metaanalyser, giver den et yderligere analytisk grundlag for at vurdere balancen mellem fordele og ulemper ved brug af aspirin. Ud over antallet af forebyggede ikke-dødelige hjertetilfælde og iskæmiske slagtilfælde, forebyggede CRC-tilfælde og alvorlige GI-blødninger forårsaget af aspirin, har USPSTF også overvejet nettolivsår og netto-QALY’er, der er vundet (eller tabt) i løbet af et helt liv som følge af aspirinbrug (tabel 1 og tabel 2).
Ansættelse af aspirinbrug i alderen 50 til 59 år og fortsat brug af aspirin, medmindre det er kontraindiceret af en uønsket blødningshændelse, resulterer i den største gevinst i nettolivsår (interval, 219 til 463 livsår hos kvinder og 333 til 605 livsår hos mænd) og netto-QALY’er (interval, 621 til 833 QALY’er hos kvinder og 588 til 834 QALY’er hos mænd). Hvis man påbegynder brugen af aspirin i alderen 60-69 år og fortsætter, medmindre det er kontraindiceret på grund af en uønsket blødningshændelse, giver det mindre gevinster i nettolivsår (interval -12-48 livsår hos kvinder og -20-116 livsår hos mænd) og netto-QALY’er (interval 284-360 QALY’er hos kvinder og 180-318 QALY’er hos mænd). USPSTF valgte tærsklen på 10 % for 10 års CVD-risiko som det punkt, hvor afvejningen af fordele og ulemper når et tilstrækkeligt sikkert niveau af sikkerhed. Fordelene for den enkelte patient kan forskyde sig over eller under tærsklen afhængigt af den individuelle risikovurdering.
USPSTF fastslog med moderat sikkerhed, at nettogevinsten i leveår og QALY’er ved brug af aspirin er moderat hos voksne i alderen 50-59 år. Voksne i alderen 60-69 år opnår færre nettolivsår og QALY’er på grund af de øgede skader fra blødninger, der følger med en højere alder, og det reducerede potentiale for CRC-fordele (dvs. direkte reduktion i incidens og indirekte reduktion i dødelighed), som kræver mindst 10 år for at vise sig. USPSTF konkluderede med moderat sikkerhed, at nettofordelen ved brug af aspirin er lille hos voksne i alderen 60 til 69 år. I begge aldersgrupper vil personer med en højere CVD-risiko have en større nettofordel (forudsat at deres blødningsrisiko ikke også er øget).
Hvordan passer evidensen med den biologiske forståelse?
Aspirin er et NSAID. Det er et af de mest almindeligt anvendte lægemidler og bruges mest til at lindre smerter. I løbet af de sidste 30 år er man blevet klogere på dets virkninger på blodpladerne og blodproppen. Dets antiklottingseffekt er nyttig til primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser, fordi det potentielt kan mindske ophobningen af blodpropper, der dannes som følge af nedsat blodgennemstrømning ved åreforkalkede plaques, og derved reducere hypoxisk skade på hjerte- og hjernevæv.32
Aspirin er en irreversibel cyclooxygenase (COX)-hæmmer. COX-1-enzymet er ansvarlig for produktionen af de prostaglandiner, der beskytter maveslimhinden. Hæmning af COX-1-enzymet gør slimhinden modtagelig for skader og GI-blødninger. Denne negative virkning øges ved højere doser aspirin.33
Mekanismerne for hæmning af adenom- eller CRC-udvikling er endnu ikke velforstået. Der er blevet foreslået cyclooxygenaseafhængige og -uafhængige veje. Cyclooxygenase-afhængige veje kan være afhængige af aspirins antiinflammatoriske egenskaber for at reducere tumorigenese.3
Svar på offentlig kommentar
En udkastversion af denne anbefalingserklæring blev lagt ud til offentlig kommentar på USPSTF’s websted fra 15. september 2015 til 12. oktober 2015. Mange kommentarer anmodede om en præcisering om igangsætning og fortsat brug af aspirin, især for personer i 60’erne og 70’erne. USPSTF tilføjede sprog i hele anbefalingsudtalelsen for at tydeliggøre dens fokus på igangsætning af aspirinbrug og forbedrede afsnittet Implementering for at give vejledning om fortsat aspirinbrug. Flere kommentarer bad om en præcisering af brugen af aspirin til at forebygge CRC hos personer, der ikke har en øget risiko for CVD. USPSTF præciserede, at dens anbefaling er baseret på den kombinerede fordel ved reduktion af CVD og CRC, og kun ved 10-årige CVD-risikoniveauer på 10 % eller derover er der sikkerhed for, at fordelene overstiger skaderne ved brug af lavdosisaspirin. Flere kommentarer fandt tabellerne vanskelige at fortolke eller bad om at medtage yderligere alders- og risikoniveauer. USPSTF har overvejet andre præsentationer af dataene, men tabellerne repræsenterer de resultater fra beslutningsanalysemodellen, som er mest relevante for USPSTF’s vurdering af nettofordelene. Derfor indeholder tabellerne kun de alders- og kønsintervaller, for hvilke USPSTF fandt moderat sikkerhed for en lille eller moderat nettofordel. Der findes mere detaljerede tabeller i beslutningsanalyserapporten.8