Falmindelige mutationer hos patienter med autoimmun polyendokrinopati-kandidose-ectodermal dystrofi af forskellig oprindelse

Autoimmun polyendokrinopati-kandidose-ectodermal dystrofi (APECED; OMIM *240300, også kaldet APS 1,) er en sjælden autosomal recessiv lidelse, som er hyppigere i visse isolerede befolkningsgrupper. Den er generelt karakteriseret ved to af de tre vigtigste kliniske symptomer, der kan være til stede, nemlig Addisons sygdom og/eller hypoparathyroidisme og/eller kronisk mucocutan candidiasis. Patienterne kan også have en række andre kliniske symptomer, herunder kronisk gastritis, gonadal svigt og sjældent autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom og insulinafhængig diabetes mellitus. Vi og andre har for nylig identificeret genet for APECED, som vi har kaldt AIRE (for autoimmun regulator). AIRE udtrykkes i thymus, lymfeknuder og føtal lever og koder for et protein, der indeholder motiver, der tyder på en transkriptionel regulator, herunder to zinkfingermotiver (PHD-finger), et prolinrigt område og tre LXXLL-motiver. Seks mutationer, herunder R257X, den fremherskende finske APECED-allel, er blevet defineret. R257X blev også observeret hos ikke-finske APECED-patienter, der forekommer på forskellige kromosomale haplotyper, hvilket tyder på forskellige mutationsoprindelser. Her præsenterer vi mutationsanalyser i en udvidet serie af patienter, hovedsagelig af norditaliensk oprindelse. Vi har påvist 12 polymorfismer, herunder en aminosyresubstitution, og to yderligere mutationer, R203X og X546C, ud over de tidligere beskrevne mutationer, R257X, 1096-1097insCCTG, og en 13-bp-deletion (1094-1106del). R257X var også den almindelige mutation hos de norditalienske patienter (10 ud af 18 alleler), og 1094-1106del tegnede sig for 5 ud af 18 norditalienske alleler. Både R257X og 1094-1106del blev begge observeret hos patienter af fire forskellige geo-etniske oprindelser, og begge var forbundet med flere forskellige haplotyper ved hjælp af tæt flankerende polymorfe markører, der viser sandsynlige flere mutationsbegivenheder (henholdsvis seks og fire). Identifikation af fælles AIRE-mutationer i forskellige APECED-patientgrupper vil lette den genetiske diagnose. Desuden giver de præsenterede polymorfismer redskaberne til undersøgelse af AIRE’s involvering i andre autoimmune sygdomme, især dem, der påvirker det endokrine system.