Forbrugerinformation om lægemidler

4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner

Fluconazol er en hæmmer af cytokrom P450-systemet, især CYP 2C- og i mindre grad CYP 3A-isoformerne. Samtidig administration af fluconazol med nogle andre lægemidler, der primært metaboliseres af disse P450-isoformer, kan resultere i ændrede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, der kan ændre de terapeutiske virkninger og/eller bivirkningsprofiler.
Klinisk eller potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner er blevet observeret mellem fluconazol og følgende midler: korttidsvirkende benzodiazepiner, cisaprid, antikoagulantia af kumarin-typen, cyclosporin, hydrochlorthiazid, orale hypoglykæmiske midler, phenytoin, rifampicin, rifabutin, tacrolimus og theophyllin. Disse er beskrevet mere detaljeret nedenfor.

Eksponeringen for fluconazol øges signifikant ved samtidig indgift af følgende middel.

Hydrochlorthiazid.

Samtidig oral indgift af 100 mg Diflucan og 50 mg hydrochlorthiazid i 10 dage hos normale frivillige resulterede i en stigning på 41 % i Cmax og en stigning på 43 % i arealet under koncentrationen over for tidskurven (AUC) af fluconazol sammenlignet med Diflucan givet alene. Samlet set var plasmakoncentrationerne af fluconazol ca. 3,26-6,52 mikromol/L højere med samtidig diuretikum. Disse ændringer kan tilskrives en gennemsnitlig nettoreduktion på ca. 20 % i den renale clearance af fluconazol.

Eksponeringen for fluconazol nedsættes signifikant ved samtidig indgift af følgende middel.

Rifampicin.

Givelse af en enkelt oral dosis Diflucan på 200 mg efter kronisk indgift af rifampicin resulterede i et fald på 25 % i AUC og en 20 % kortere halveringstid for fluconazol hos normale frivillige. Afhængigt af de kliniske omstændigheder bør en forøgelse af dosis af fluconazol overvejes, når det administreres sammen med rifampicin.

Mindre eller ingen væsentlige farmakokinetiske interaktioner, der ikke kræver nogen dosisjustering.

Gastrointestinale lægemidler.

Hos fastende normale frivillige synes absorptionen af oralt administreret Diflucan ikke at blive påvirket af midler, der øger mave-pH. Enkeltdosisadministration af Diflucan (100 mg) med cimetidin (400 mg) resulterede i en 13 % reduktion i AUC og en 21 % reduktion i Cmax af fluconazol. Administration af et antacidum indeholdende aluminium- og magnesiumhydroxider umiddelbart før en enkelt dosis Diflucan (100 mg) havde ingen effekt på absorptionen eller eliminationen af fluconazol.

Virkninger af fluconazol på andre lægemidler.

Fluconazol er en potent hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isoenzymerne 2C9 og 2C19 og en moderat hæmmer af CYP3A4. Ud over de observerede/dokumenterede interaktioner, der er nævnt nedenfor, er der en risiko for øget plasmakoncentration af andre forbindelser, der metaboliseres af CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, der administreres sammen med fluconazol. Der bør derfor udvises forsigtighed ved anvendelse af disse kombinationer, og patienterne bør overvåges nøje. Den enzymhæmmende virkning af fluconazol fortsætter 4 til 5 dage efter ophør af fluconazolbehandlingen på grund af fluconazols lange halveringstid (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Alfentanil.

I et studie blev der observeret en reduktion i clearance og fordelingsvolumen samt forlængelse af t1/2 af alfentanil efter samtidig behandling med fluconazol. En mulig virkningsmekanisme er fluconazol’s hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amitriptylin, nortriptylin.

Fluconazol øger virkningen af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan måles ved påbegyndelse af kombinationsbehandlingen og efter 1 uge. Doseringen af amitriptylin/nortriptylin skal om nødvendigt justeres.

Amphotericin B.

Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B til inficerede normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antimykotisk virkning ved systemisk infektion med Candida albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med Cryptococcus neoformans og antagonisme af de to lægemidler ved systemisk infektion med Aspergillus fumigatus. Den kliniske betydning af resultaterne opnået i disse undersøgelser er ukendt.

Komitant brug af følgende midler sammen med fluconazol er kontraindiceret.

Cisaprid.

Fluconazol 200 mg dagligt øgede AUC og Cmax af cisaprid (20 mg fire gange dagligt) både efter en enkelt dosis (AUC steg 101 % og Cmax steg 91 %) og efter flere doser (AUC steg 192 % og Cmax steg 154 %). Der blev registreret en signifikant forlængelse af QTc-intervallet. Kardiale hændelser, herunder torsade de pointes, er blevet rapporteret hos patienter, der fik fluconazol og cisaprid samtidig. I de fleste af disse tilfælde synes patienterne at have været prædisponeret for arytmier eller havde alvorlig underliggende sygdom. Samtidig indgift af fluconazol og cisaprid er kontraindiceret (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Terfenadin.

På grund af forekomsten af alvorlige hjerterytmeforstyrrelser sekundært til forlængelse af QTc-intervallet hos patienter, der får azolsvampemidler sammen med terfenadin, er der udført interaktionsstudier. Et studie ved en daglig dosis på 200 mg fluconazol påviste ikke en forlængelse af QTc-intervallet. Et andet studie ved en 400 mg og 800 mg daglig dosis fluconazol viste, at fluconazol indtaget i doser på 400 mg/dag eller derover øger plasmaniveauerne af terfenadin signifikant, når det indtages samtidig. Kombineret brug af fluconazol i doser på 400 mg eller derover med terfenadin er kontraindiceret. Samadministration af fluconazol i doser lavere end 400 mg/dag med terfenadin skal overvåges nøje (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Astemizol.

Samtidig indgift af fluconazol med astemizol kan nedsætte clearance af astemizol. De deraf følgende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan føre til QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samtidig administration af fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Pimozid.

Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig indgift af fluconazol med pimozid resultere i hæmning af pimozidmetabolismen. Øgede plasmakoncentrationer af pimozid kan føre til QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samtidig administration af fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Quinidin.

Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig indgift af fluconazol med quinidin resultere i hæmning af quinidinmetabolismen. Brug af quinidin har været forbundet med QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret.

Erythromycin.

Samtidig brug af fluconazol og erythromycin har potentiale til at øge risikoen for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsade de pointes) og dermed pludselig hjertedød. Samtidig administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret.

Komitant brug, der bør anvendes med forsigtighed.

Amiodaron.

Samtidig indgift af fluconazol med amiodaron kan øge QT-forlængelsen. Forsigtighed skal udvises, hvis samtidig brug af fluconazol og amiodaron er nødvendig, især med højdosis fluconazol (800 mg).

Interaktion af fluconazol med følgende midler kan resultere i øget eksponering for disse lægemidler. Omhyggelig overvågning og/eller dosisjustering bør overvejes.

Anticoagulantia.

Omhyggelig overvågning af protrombintiden hos patienter, der modtager fluconazol og indanedione antikoagulantia, anbefales.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende).

Undersøgelser på mennesker har rapporteret om ændringer i midazolams farmakokinetik og kliniske virkninger, der er afhængige af dosering og indgiftsvej. Enkeltdoser af fluconazol 150 mg resulterede i beskedne stigninger i midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger efter oral indgivelse af 10 mg, som muligvis ikke er klinisk signifikante. Ved doser, der anvendes til behandling af systemiske mykoser, resulterede fluconazol i en betydelig stigning i midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger efter oral indgift af 7,5 mg, men kun beskedne stigninger, der sandsynligvis ikke er klinisk signifikante efter intravenøs infusion af midazolam 0,05 mg/kg. Denne virkning på midazolam synes at være mere udtalt efter oral indgift af fluconazol end ved intravenøs indgift af fluconazol. Der er rapporteret om søvnighed og bevidsthedsforstyrrelser hos patienter, der tager fluconazol mod systemiske mykoser og triazolam. I de fleste af disse tilfælde havde patienterne imidlertid alvorlige underliggende sygdomme og/eller sideløbende behandlinger, der kunne have bidraget til de rapporterede hændelser, og en egentlig fluconazol/triazolam-interaktion er ikke blevet fastslået. Hvis samtidig benzodiazepinbehandling er nødvendig hos patienter, der behandles med fluconazol, bør man overveje at nedsætte benzodiazepin-doseringen og overvåge patientens respons. Fluconazol øger AUC af triazolam (enkeltdosis) med ca. 50 % Cmax med 20 % til 32 % og forlænger halveringstiden med 25 % til 50 % på grund af hæmning af metabolismen af triazolam. Dosisjusteringer af triazolam kan være nødvendige.

Carbamazepin.

Azol-anti-svampemidler kan øge plasmakoncentrationerne af carbamazepin. Da høje plasmakoncentrationer af caramazepin og/eller cabamazepin-10, 11-epoxy kan medføre bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed, ataksi, diplopi), bør dosis af carbamazepin justeres i overensstemmelse hermed og/eller plasmakoncentrationerne overvåges, når det anvendes samtidig med fluconazol.

Kalciumkanalblokkere.

Visse calciumkanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, amlodipin, verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol har potentiale til at øge den systemiske eksponering af calciumkanalantagonisterne. Hyppig overvågning for bivirkninger anbefales.

Celecoxib.

Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib (200 mg) steg Cmax og AUC for celecoxib med henholdsvis 68 % og 134 %. Halvdelen af celecoxibdosis kan være nødvendig ved kombination med fluconazol.

Ciclosporin.

Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Denne kombination kan anvendes ved at reducere doseringen af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Cyclophosphamid.

Kombinationsbehandling med cyclophosphamid og fluconazol resulterer i en stigning i serumbilirubin og serumkreatinin. Kombinationen kan anvendes under øget hensyntagen til risikoen for øget serumbilirubin og serumkreatinin.

Fentanyl.

Der er rapporteret et fatalt tilfælde af mulig interaktion mellem fentanyl og fluconazol med fentanyl. Forfatteren vurderede, at patienten døde af fentanylforgiftning. Endvidere blev det i en randomiseret crossover-undersøgelse med 12 raske frivillige vist, at fluconazol forsinkede eliminationen af fentanyl betydeligt. Forhøjet fentanylkoncentration kan føre til respirationsdepression.

Halofantrin.

Fluconazol kan øge halofantrinplasmakoncentrationen på grund af en hæmmende virkning på CYP3A4.

HMG-CoA-reduktasehæmmere.

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges, når fluconazol administreres samtidig med HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres via CYP3A4, såsom atorvastatin og simvastatin, eller via CYP2C9, såsom fluvastatin. Hvis samtidig behandling er nødvendig, skal patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse, og kreatinkinase skal overvåges. HMG-CoA-reduktasehæmmere skal seponeres, hvis der observeres en markant stigning i kreatinkinase eller myopati/rhabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes.

Ibrutinib.

Moderate hæmmere af CYP3A4, såsom fluconazol, øger plasmakoncentrationerne af ibrutinib og kan øge risikoen for toksicitet. Hvis kombinationen ikke kan undgås, skal dosis af ibrutinib reduceres som anvist i ibrutinibs indlægsseddel og der skal sikres tæt klinisk overvågning.

Losartan.

Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-31 74), som er ansvarlig for det meste af den angiotensin II-receptorantagonisme, der opstår under behandling med losartan. Patienterne skal have deres blodtryk overvåget kontinuerligt.

Methadon.

Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af metadon. Dosisjustering af metadon kan være nødvendig.

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler.

Selv om det ikke er specifikt undersøgt, har fluconazol potentiale til at øge den systemiske eksponering af andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig overvågning for bivirkninger og toksicitet relateret til NSAID’er anbefales. Justering af dosis af NSAID’er kan være nødvendig.

Olaparib.

Moderat hæmmere af CYP3A4, såsom fluconazol, øger olaparib plasmakoncentrationer; samtidig brug anbefales ikke. Hvis kombinationen ikke kan undgås, skal dosis af olaparib reduceres som anvist i indlægssedlen for Lynparza (olaparib).

Orale hypoglykæmiske midler.

Virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af de orale sulfonylurinstof-hypoglykæmiske midler tolbutamid, glipizid og glibenclamid blev undersøgt i tre placebokontrollerede crossover-undersøgelser hos normale frivillige. Alle forsøgspersoner fik sulfonylurinstof alene og efter behandling med 100 mg Diflucan som en enkelt daglig oral dosis i 7 dage. Diflucan-administration resulterede i signifikante stigninger i Cmax og AUC for sulfonylurinstof. Flere forsøgspersoner i disse tre undersøgelser oplevede symptomer svarende til hypoglykæmi. I glibenclamid-undersøgelsen krævede flere frivillige personer oral glukosebehandling. Når fluconazol og sulfonylurinstoffer administreres samtidig, skal blodglukosekoncentrationerne overvåges omhyggeligt og dosis af sulfonylurinstoften justeres i overensstemmelse hermed.

Phenytoin.

Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisme af phenytoin. Ved samtidig administration skal serumkoncentrationen af phenytoin overvåges for at undgå phenytoin-toksicitet.

Prednison.

Der blev rapporteret et tilfælde, hvor en levertransplanteret patient, der blev behandlet med prednison, udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en 3 måneders behandling med fluconazol blev afbrudt. Ophør af fluconazol forårsagede formodentlig en øget CYP3A4-aktivitet, hvilket førte til øget metabolisme af prednison. Patienter i langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør overvåges omhyggeligt for binyrebarkinsufficiens, når fluconazol ophører.

Rifabutin.

Der er rapporteret om, at der eksisterer en interaktion, når fluconazol administreres samtidig med rifabutin, hvilket fører til øgede serumniveauer af rifabutin på op til 80 %. Der er rapporteret om uveitis hos patienter, til hvem fluconazol og rifabutin blev administreret samtidig. Patienter, der modtager rifabutin og fluconazol samtidig, bør overvåges nøje.

Saquinavir.

Fluconazol øger AUC af saquinavir og nedsætter clearance af saquinavir på grund af hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisme af CYP3A4 og hæmning af P-glycoprotein. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sirolimus.

Fluconazol øger plasmakoncentrationerne af sirolimus formodentlig ved at hæmme metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Denne kombination kan anvendes med en dosisjustering af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålinger.

Sulfonylurinstoffer.

Fluconazol har vist sig at forlænge serumhalveringstiden af samtidig indgivne orale sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) hos raske frivillige. Hyppig kontrol af blodglukose og passende reduktion af sulfonylurinstofdosis anbefales under samtidig administration.

Tacrolimus.

Fluconazol kan øge serumkoncentrationerne af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange på grund af hæmning af tacrolimusmetabolismen gennem CYP3A4 i tarmene. Der er ikke observeret væsentlige farmakokinetiske ændringer, når tacrolimus gives intravenøst. Forhøjede tacrolimusniveauer er blevet forbundet med nefrotoksicitet. Doseringen af oralt administreret tacrolimus bør nedsættes afhængigt af tacrolimuskoncentrationen.

Theofyllin.

I et placebokontrolleret interaktionsstudie resulterede indgift af fluconazol 200 mg i 14 dage i et fald på 18 % i den gennemsnitlige plasmaclearance af theofyllin. Patienter, der modtager højdosis teofyllin, eller som på anden måde er i øget risiko for teofyllintoksicitet, skal observeres for tegn på teofyllintoksicitet, mens de modtager fluconazol, og behandlingen skal ændres på passende vis, hvis der udvikles tegn på toksicitet.

Tofacitinib.

Eksponeringen af tofacitinib øges, når tofacitinib administreres samtidig med lægemidler, der resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og kraftig hæmning af CYP2C19 (f.eks. fluconazol). Dosisjustering af tofacitinib kan være nødvendig.

Tolvaptan.

Eksponeringen for tolvaptan er signifikant øget (200 % i AUC; 80 % i Cmax), når tolvaptan, et CYP3A4-substrat, administreres sammen med fluconazol, en moderat CYP3A4-hæmmer, med risiko for signifikant forøgelse af bivirkninger, især signifikant diurese, dehydrering og akut nyresvigt. I tilfælde af samtidig brug bør tolvaptandosis reduceres og patienten håndteres med forsigtighed.

Vincaalkaloider.

Selv om det ikke er undersøgt, kan fluconazol øge plasmaniveauerne af vincaalkaloiderne (f.eks. vincristin og vinblastin) og føre til neurotoksicitet, hvilket muligvis skyldes en hæmmende virkning på CYP3A4.

Vitamin A.

Baseret på en caserapport hos en patient, der modtog kombinationsbehandling med all-trans-retinoidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, er der udviklet centralnervesystem (CNS) relaterede uønskede virkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter ophør af fluconazolbehandlingen. Denne kombination kan anvendes, men man skal være opmærksom på forekomsten af CNS-relaterede uønskede virkninger.

Voriconazol (CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmer).

Komitant indgift af voriconazol og fluconazol i alle doser anbefales ikke.

Warfarin.

En enkelt dosis warfarin (15 mg) givet til normale frivillige efter 14 dages oral indgivelse af Diflucan (200 mg) resulterede i en stigning på 12 % i protrombintidssvaret (areal under protrombintidskurven). En af 13 forsøgspersoner oplevede en 2-dobbelt stigning i sin protrombintidsrespons. I erfaring efter markedsføring er der, som med andre azol-antifungaler, rapporteret blødningshændelser (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melena) i forbindelse med stigninger i protrombintiden hos patienter, der får fluconazol samtidig med warfarin. Det anbefales at foretage omhyggelig overvågning af protrombintiden hos patienter, der modtager fluconazol og antikoagulantia af coumarintypen.

Zidovudin.

Fluconazol øger henholdsvis Cmax og AUC af zidovudin på grund af nedsættelse af oral zidovudinclearance. Halveringstiden for zidovudin blev ligeledes forlænget efter kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der modtager denne kombination, bør overvåges med henblik på udvikling af zidovudinrelaterede bivirkninger. Dosisreduktion af zidovudin kan overvejes.

Mindre eller ingen væsentlige farmakokinetiske interaktioner, der ikke kræver nogen dosisjustering.

Orale præventionsmidler.

Orale præventionsmidler blev administreret som en enkelt dosis både før og efter oral indgift af Diflucan 50 mg en gang dagligt i 10 dage hos 10 raske kvinder. Der var ingen signifikant forskel i ethinylestradiol eller levonorgestrel AUC efter indgift af 50 mg Diflucan. Den gennemsnitlige stigning i ethinylestradiol AUC var 6 % (interval: -47 til 108 %) og levonorgestrel AUC steg 17 % (interval: -33 til 141 %).
I et andet studie fik 25 normale kvinder daglige doser af 200 mg Diflucan tabletter eller placebo i to 10-dages perioder. Behandlingscyklusserne lå med en måneds mellemrum, og alle forsøgspersoner fik Diflucan i den ene cyklus og placebo i den anden. Enkeltdoser af en oral præventionstablet indeholdende levonorgestrel og ethinylestradiol blev givet på den sidste behandlingsdag (dag 10) i begge cyklusser. Efter indgivelse af 200 mg Diflucan var den gennemsnitlige procentvise stigning i AUC for levonorgestrel sammenlignet med placebo 25 % (interval: -12 til 82 %) og den gennemsnitlige procentvise stigning for ethinylestradiol sammenlignet med placebo var 38 % (interval: -11 til 101 %). Begge disse stigninger var statistisk signifikant forskellige fra placebo.
I et tredje studie fik 21 raske kvinder 300 mg ugentlige doser Diflucan og enkeltdoser af ethinylestradiol 35 mikrogram og norethindron 0,5 mg. AUC for ethinylestradiol blev øget med 24 % (interval: 3 til 59 %) og AUC for norethindron blev øget med 13 % (interval: -5 til 36 %).
Multipel doser Diflucan kan øge eksponeringen for hormonniveauet hos kvinder, der tager orale præventionsmidler, og det er usandsynligt, at det resulterer i nedsat effekt af det orale præventionsmiddel.

Mindre eller ingen væsentlige farmakokinetiske interaktioner, der ikke kræver nogen dosisjustering.

Azithromycin.

Et åbent, randomiseret, trevejskrydsningsstudie på 18 raske forsøgspersoner vurderede effekten af en enkelt 1200 mg oral dosis af azithromycin på farmakokinetikken af en enkelt 800 mg oral dosis fluconazol samt virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af azithromycin. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige AUC for fluconazol, der administreres sammen med azithromycin, og fluconazol, der administreres alene, var 101 %. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige AUC for azithromycin, der administreres sammen med fluconazol, og azithromycin, der administreres alene, var 107 %. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige Cmax for fluconazol, der blev administreret sammen med azithromycin, og fluconazol, der blev administreret alene, var 104 %. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige Cmax for azithromycin, der administreres sammen med fluconazol, og azithromycin, der administreres alene, var 82 %. (Se tabel 2.)