… bifida (SB) er den mest almindelige invaliderende fødselsdefekt i Nordamerika med en hyppighed på , 3-4 ud af hver 10 000 levende fødsler . Den mest almindelige og alvorlige form er myelomeningocele (MM), som tegner sig for over 90 % af alle SB-tilfælde. MM er en rygsøjlelæsion, der er karakteriseret ved en åbning i rygsøjlen, hvorigennem meninges og nervevæv stikker ud. De kliniske konsekvenser af rygsøjlelæsionen omfatter vanskeligheder med at bevæge sig, føleforstyrrelser, inkontinens og indlæringsproblemer . Opmærksomhedsunderskud hos MM-personer er blevet identificeret via vurderinger af opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Børn med MM er mere tilbøjelige end kontrolpersoner til at udvise klinisk signifikante forhøjelser på vurderinger af ADHD (31 % hos MM vs. 7 % i den generelle befolkning) . Det skal bemærkes, at 74,5 % af MM-individerne med signifikante forhøjelser i forbindelse med ADHD-bedømmelser var i overensstemmelse med den overvejende uopmærksomme undertype af ADHD . En uafhængig undersøgelse af Ammerman et al. viste lignende resultater . Folinsyre er også et B-vitamin, der er vigtigt i forbindelse med MM. Undersøgelser viser, at tilskud af folinsyre mindsker både forekomsten og tilbagefaldet af neuralrørsdefekter med 72 % i syv lande . Data som disse førte til anbefalinger fra det offentlige sundhedsvæsen om at supplere med folat perikonceptionelt og i 1998 om at berige alle kornprodukter i USA med folinsyre . Folinsyre er afgørende for cellulære processer, herunder nukleotidsyntese og methylering. Enzymet 5,10-methylentetrahy- drofolatreduktase (MTHFR) fungerer i den vej, der omdanner folat til metabolitter, som kan anvendes til cellulære processer, herunder methylering af genpromotorforstærkere og proteiner, RNA, DNA, aminosyre- og fosfolipidsyntese (se figur 1 ). F.eks. foreslås dopaminstimuleret fosfolipidmethylering (PLM) at være en vigtig mekanisme til at modulere affyring af neuroner, og nedsat methyleringsaktivitet kan bidrage til opmærksomhedsforstyrrelser . Neuroblastomceller (SH-SY5Y) behandlet med 5-formylTHF forårsagede en øget dopaminreceptor D4 (DRD4) methylering ved proteinmethyl- transferase og S-adenosyl-methionin, hvilket resulterede i en dosisafhængig stigning i både basal og dopaminstimuleret PLM . DRD4 er et af de mest replikerede gener, der er identificeret som værende forbundet med ADHD . Genetiske varianter i MTHFR er blevet forbundet med MM . De to mest almindelige varianter, der er undersøgt, er C677T (rs1801133) og A1298C (rs1801131). Tilstedeværelsen af en af disse varianter i en homozygot tilstand øger oddsene for at blive ramt af SB til 1,5 til 2,4 gange det samme som i den generelle befolkning, selv om dataene for 1298C er modstridende . Flere undersøgelser kæder folat/homocystein-niveauet sammen med kognitive funktioner. F.eks. udviser patienter med folatmangel i centralnervesystemet kognitive underskud . Morris et al. viste, at personer med lavt folatindhold i forhold til kontrolpersoner havde signifikant nedsat hukommelsesfunktion . Andre undersøgelser viser lignende resultater, dvs. at de kognitive funktioner forbedres med højere folatniveauer og falder med højere homocysteinniveauer. MTHFR er en vigtig regulator af folat- og homocysteinniveauer . I denne undersøgelse testede vi, om genetisk variation i folatmetabolismeenzymet MTHFR var forbundet med manifestation af ADHD-adfærdsfænotypen hos børn med MM . Deltagerne i denne undersøgelse var en udvidet population fra den, der blev brugt i Burmeister et al . . Prøven, der blev genotypet for SNP’er i MTHFR-genet, bestod af 262 MM-individer. Halvtreds procent af disse personer var hvide og 50 % var latinamerikanske. Prøven bestod af 53% kvinder og 47% mænd, og medianalderen var 12,4 år. Forældrevurderingsskalaer for ADHD blev også udfyldt på yderligere patienter, for hvem DNA ikke var tilgængeligt. Disse patienter blev brugt til at sammenligne hyppigheden af positive ADHD-testresultater hos MM-personer med positive ADHD-testresultater hos kontrolpersoner. Til denne sammenligning var gruppestørrelserne som følger: MM-prøven bestod af 478 patienter, og kontrolprøven bestod af 196 kontrolpersoner, der ikke var ramt af MM. Etnicitet for personer med MM og kontrolpersoner uden MM er anført i tabel 1 . Begge prøver bestod af ca. 50 % mænd og 50 % kvinder med en medianalder på 13,06 år for MM-patienterne og en medianalder på 12,73 år for kontrolgruppen. Disse eksperimenter blev gennemført med forståelse og skriftligt samtykke fra hver enkelt forsøgsperson i overensstemmelse med World Medical Association’s etiske kodeks. Undersøgelsen blev godkendt af University of Texas Health Science Center at Houston’s Institutional Review Board under godkendelsesnummer HSC-MS- 00-0001 og af The Hospital for Sick Children Research Ethics Board’s godkendelsesnummer 1000006149. Forældrene til hver deltager udfyldte Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) ratingskalaen for at vurdere ADHD-status. SNAP-IV-skalaen består af 18 punkter, hvoraf 9 repræsenterer adfærd forbundet med uopmærksomhed og 9 med hyperaktivitet-impulsivitet. Den er udformet til at stemme overens med kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV), der er bredt accepteret som en guldstandard for diagnosticering af ADHD. Forældrene vurderede deres barns adfærd på en firepunktsskala fra nul (slet ikke) til tre (meget), som tidligere beskrevet . Deltagere, der opfyldte klinisk definerede grænseværdier, der repræsenterer de øverste 5 % af populationen på skalaen for uopmærksomhed, blev betegnet ”ADHD- Predominantly Inattentive Type”; deltagere med forhøjelser i de øverste 5 % kun på skalaen for hyperaktivitet-impulsivitet repræsenterede ”Hyperactive-Impulsive Type”. Forhøjninger på begge skalaer repræsenterede ”ADHD kombineret type”. SNAP-IV er en pålidelig forældrebaseret vurdering af ADHD-adfærd med god overensstemmelse med strukturerede interviews, der i vid udstrækning anvendes til at vurdere ADHD i kliniske forsøg og i talrige forskningsundersøgelser i USA og på verdensplan . SNP-udvælgelse, genotypning og statistisk analyse blev udført som tidligere beskrevet . Kort fortalt blev SNP’er udvalgt inden for MTHFR-referencegenet (NM_005957) fra University of California Santa Cruz (UCSC) Genome Browser dbSNP Build132-databasen samt HapMap3 public release # 27. SNP’er blev prioriteret til genotypebestemmelse på grundlag af potentiel funktion (f.eks. hvis varianten ændrer aminosyre), genets placering og en mindre allelfrekvens på over 0,05. Der blev udvalgt i alt 7 SNP’er i MTHFR-genet (se figur 2 for omtrentlige placeringer): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (også kendt som 677C . T), rs1801131 (også kendt som 1298A . C, rs2274976 og rs4846049. DNA blev indsamlet fra MM-patienter med henblik på analyse. Genotyping blev udført ved hjælp af …
Localizador
Blog Network
