Hvad er ACE2-receptoren, hvordan er den forbundet med coronavirus, og hvorfor kan den være nøglen til behandling af COVID-19? Eksperterne forklarer

I jagten på behandlinger for COVID-19 fokuserer mange forskere deres opmærksomhed på et specifikt protein, der gør det muligt for virussen at inficere menneskelige celler. Dette protein, der kaldes angiotensin-konverterende enzym 2 eller ACE2-“receptor”, giver coronaviruset adgang til at hægte sig på og inficere en lang række menneskelige celler. Kunne dette være afgørende for, hvordan man behandler denne sygdom?

Vi er forskere med ekspertise inden for farmakologi, molekylærbiologi og biokemi med et stærkt engagement i at anvende disse færdigheder til at finde nye behandlingsmetoder til behandling af sygdomme hos mennesker. Især har alle tre forfattere erfaring med at studere angiotensinsignalering i forskellige sygdomssammenhænge, en biokemisk vej, som synes at være central i COVID-19. Her er nogle af de vigtigste spørgsmål at forstå om, hvorfor der er så meget fokus på dette protein.

Hvad er ACE2-receptoren?

ACE2 er et protein på overfladen af mange celletyper. Det er et enzym, der genererer små proteiner – ved at skære det større protein angiotensinogen op – som derefter går videre til at regulere funktioner i cellen.

Gennem det pigelignende protein på overfladen binder SARS-CoV-2-virussen sig til ACE2 – som en nøgle, der sættes ind i en lås – før den kommer ind og inficerer cellerne. ACE2 fungerer således som en cellulær døråbning – en receptor – for det virus, der forårsager COVID-19.

Hvor i kroppen findes det?

ACE2 er til stede i mange celletyper og væv, herunder lunger, hjerte, blodkar, nyrer, lever og mave-tarmkanalen. Det er til stede i epitelceller, som beklæder visse væv og skaber beskyttende barrierer.

Udvekslingen af ilt og kuldioxid mellem lungerne og blodkarrene sker på tværs af denne epithelforing i lungerne. ACE2 er til stede i epitelet i næse, mund og lunger. I lungerne er ACE2 meget hyppigt forekommende på type 2-pneumocytter, en vigtig celletype, der findes i kamre i lungen kaldet alveoler, hvor ilt optages og affaldskuldioxid frigives.

Hvad er den normale rolle, som ACE2 spiller i kroppen?

ACE2 er et vitalt element i en biokemisk vej, der er afgørende for regulering af processer som blodtryk, sårheling og inflammation, kaldet renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), der kaldes RAAS-systemet.

ACE2 er med til at modulere de mange aktiviteter af et protein kaldet angiotensin II (ANG II), der øger blodtrykket og inflammation, øger skaderne på blodkarforinger og forskellige typer vævsskader. ACE2 omdanner ANG II til andre molekyler, der modvirker virkningerne af ANG II.

Af største relevans for COVID-19 kan ANG II øge inflammation og død af celler i alveolerne, som er afgørende for at bringe ilt ind i kroppen; disse skadelige virkninger af ANG II reduceres af ACE2.

Når SARS-CoV-2-virussen binder sig til ACE2, forhindrer den ACE2 i at udføre sin normale funktion med at regulere ANG II-signaleringen. Således “hæmmes” ACE2’s virkning, hvilket fjerner bremserne fra ANG II-signalering og gør mere ANG II tilgængeligt til at skade væv. Denne “nedsatte bremsning” er sandsynligvis medvirkende til skader, især på lunger og hjerte, hos COVID-19-patienter.

Har alle mennesker det samme antal ACE2 på deres celler?

Nej. ACE2 er til stede hos alle mennesker, men mængden kan variere fra person til person og i forskellige væv og celler. Noget tyder på, at ACE2 kan være højere hos patienter med forhøjet blodtryk, diabetes og koronar hjertesygdom. Undersøgelser har vist, at mangel på ACE2 (hos mus) er forbundet med alvorlige vævsskader i hjertet, lungerne og andre vævstyper.

Er mængden af receptorer afgørende for, om en person bliver mere eller mindre syg?

Dette er uklart. SARS-CoV-2 viruset kræver ACE2 for at inficere celler, men den præcise sammenhæng mellem ACE2 niveauer, viral infektivitet og sværhedsgrad af infektion er ikke velforstået.

Så har ACE2, ud over sin evne til at binde SARS-CoV-2 viruset, beskyttende virkninger mod vævsskader ved at afbøde de patologiske virkninger af ANG II.

Når mængden af ACE2 er reduceret, fordi virussen besætter receptoren, kan personer være mere modtagelige for alvorlig sygdom fra COVID-19. Det skyldes, at der er nok ACE2 til rådighed til at lette viral indgang, men at faldet i tilgængeligt ACE2 bidrager til mere ANG II-medieret skade. Især vil en reduktion af ACE2 øge modtageligheden for inflammation, celledød og organsvigt, især i hjertet og lungerne.

Hvilke organer er mest alvorligt skadet af SARS-CoV-2?

Lungerne er det primære skadested ved SARS-CoV-2-infektion, som forårsager COVID-19. Virussen når lungerne efter at være trængt ind gennem næsen eller munden.

ANG II forårsager lungeskader. Hvis der er et fald i ACE2-aktiviteten (fordi virussen binder sig til den), kan ACE2 ikke nedbryde ANG II-proteinet, hvilket betyder, at der er mere af det til at forårsage inflammation og skade i kroppen.

Virussen påvirker også andre væv, der udtrykker ACE2, herunder hjertet, hvor der kan opstå skader og inflammation (myokarditis). Nyrerne, leveren og fordøjelseskanalen kan også blive skadet. Blodkar kan også være et sted for skader.

I en nylig forskningsartikel argumenterede vi for, at en nøglefaktor, der bestemmer alvorligheden af skader hos patienter med COVID-19, er unormalt høj ANG II-aktivitet.

Hvad er ACE-hæmmere? Er de en mulig behandling eller profylakse for SARS-CoV-2?

Angiotensinkonverterende enzym (ACE, også kendt som ACE1) er et andet protein, som også findes i væv som f.eks. lunge og hjerte, hvor ACE2 er til stede. Lægemidler, der hæmmer virkningen af ACE1, kaldes ACE-hæmmere. Eksempler på disse lægemidler er ramipril, lisinopril og enalapril. Disse lægemidler blokerer virkningen af ACE1, men ikke ACE2. ACE1 styrer produktionen af ANG II. I realiteten har ACE1 og ACE2 et “yin-yang”-forhold; ACE1 øger mængden af ANG II, mens ACE2 reducerer ANG II.

Gennem at hæmme ACE1 reducerer ACE-hæmmere niveauerne af ANG II og dets evne til at øge blodtrykket og vævsskader. ACE-hæmmere er almindeligt ordineret til patienter med forhøjet blodtryk, hjertesvigt og nyresygdom.

En anden almindeligt ordineret klasse af lægemidler, angiotensinreceptorblokkere (ARB’er, f.eks. losartan, valsartan osv.) har lignende virkninger som ACE-hæmmere og kan også være nyttige til behandling af COVID-19.

Evidens for en beskyttende virkning af ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere hos patienter med COVID-19 blev vist i et nyligt arbejde, som en af os – Dr. Loomba – har været medforfatter til.

Der findes ingen dokumentation for at foreslå profylaktisk brug af disse lægemidler; vi råder ikke læserne til at tage disse lægemidler i håb om, at de vil forhindre COVID-19. Vi ønsker at understrege, at patienter kun bør tage disse lægemidler som instrueret af deres læge.

Nyt klinisk forsøg tester ACE-hæmmer mod SARS-CoV-2

I samarbejde med en tværfaglig gruppe af forskere har dr. Loomba har iværksat et multicenter (randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret) klinisk forsøg for at undersøge virkningen af ramipril – en ACE-hæmmer – sammenlignet med placebo med hensyn til at reducere dødelighed, indlæggelse på intensivafdelingen eller behov for mekanisk ventilation hos patienter med COVID-19.