Hvad er hensigtsmæssig brug af antibiotika ved akutte eksacerbationer af KOL?

Fald

En 58-årig mandlig ryger med moderat kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (FEV1 56 % forudsagt) er indlagt med en akut exacerbation af KOL for anden gang i år. Han præsenterede sig på skadestuen med øget produktiv hoste og åndenød, som lignede tidligere eksacerbationer. Han nægter at have feber, myalgier eller symptomer fra de øvre luftveje. Den fysiske undersøgelse er bemærkelsesværdig med bilateral inspiratorisk og ekspiratorisk hvæsende vejrtrækning. Hans sputum er purulent. Han får kontinuerlig behandling med forstøver og en dosis oral prednison, men hans dyspnø og hvæsende vejrtrækning er fortsat. Røntgenbilleder af thorax viser ikke noget infiltrat.

Bør denne patient behandles med antibiotika, og hvis ja, hvilken behandling er mest hensigtsmæssig?

Overblik

Akutte eksacerbationer af KOL (AECOPD) udgør en stor sundhedsbyrde, der tegner sig for mere end 2,4 % af alle hospitalsindlæggelser og forårsager betydelig morbiditet, mortalitet og omkostninger.1 I 2006 og 2007 oversteg KOL-dødeligheden i USA 39 dødsfald pr. 100.000 personer, og for nylig forventedes hospitalsomkostningerne i forbindelse med KOL at overstige 13 mia. dollars årligt.2 Patienter med AECOPD oplever også nedsat livskvalitet og hurtigere forringelse af lungefunktionen, hvilket yderligere understreger behovet for rettidig og passende behandling.1

Flere retningslinjer har foreslået behandlingsstrategier, der nu betragtes som standardbehandling i AECOPD-behandling.3,4,5,6 Disse omfatter brugen af kortikosteroider, bronkodilatatorer og i udvalgte tilfælde antibiotika. Mens der er veletableret evidens for brugen af steroider og bronkodilatatorer i AECOPD, fortsætter debatten om den hensigtsmæssige brug af antibiotika i behandlingen af akutte eksacerbationer. Der er flere potentielle faktorer, der kan føre til AECOPD, herunder virus, bakterier og almindelige forurenende stoffer, og derfor er antibiotikabehandling måske ikke nødvendigvis indiceret til alle patienter, der præsenteres med eksacerbationer. Endvidere er risiciene ved antibiotikabehandling – herunder bivirkninger, udvælgelse af lægemiddelresistente bakterier og de dermed forbundne omkostninger – ikke ubetydelige.

Bakterielle infektioner spiller imidlertid en rolle hos ca. 50 % af patienterne med AECOPD, og for denne population kan brugen af antibiotika give vigtige fordele.7

Interessant nok viste en retrospektiv kohorteundersøgelse af 84.621 patienter, der blev indlagt for AECOPD, at 85 % af patienterne modtog antibiotika på et tidspunkt under indlæggelsen.8

Støtte til antibiotika

Flere randomiserede forsøg har sammenlignet kliniske resultater hos patienter med AECOPD, der har modtaget antibiotika, med dem, der har modtaget placebo. De fleste af disse havde små stikprøvestørrelser og undersøgte kun ββ-lactam- og tetracyklin-antibiotika i et ambulant miljø; der er begrænsede data, der involverer indlagte patienter og nyere lægemidler. Ikke desto mindre har antibiotikabehandling været forbundet med nedsat risiko for negative resultater i AECOPD.

En metaanalyse viste, at antibiotika reducerede behandlingssvigt med 66 % og dødelighed på hospitalet med 78 % i den delmængde af forsøg, der omfattede indlagte patienter.8 Tilsvarende fandt en analyse af en stor retrospektiv kohorte af patienter indlagt for AECOPD en signifikant lavere risiko for behandlingssvigt hos antibiotikabehandlede patienter i forhold til ubehandlede patienter.9 Specifikt havde behandlede patienter lavere dødelighed på hospitalet og genindlæggelse for AECOPD og en lavere sandsynlighed for at kræve efterfølgende mekanisk ventilation under indeksindlæggelsen.

Data tyder også på, at antibiotikabehandling under eksacerbationer kan have en gunstig indvirkning på efterfølgende eksacerbationer.10 En retrospektiv undersøgelse af 18.928 hollandske patienter med AECOPD sammenlignede resultaterne blandt patienter, der havde fået antibiotika (oftest doxycyclin eller penicillin) som en del af deres behandling, med dem, der ikke havde fået antibiotika. Forfatterne påviste, at mediantiden til den næste eksacerbation var signifikant længere hos de patienter, der modtog antibiotika.10 Endvidere var både dødeligheden og den samlede risiko for at udvikle en efterfølgende eksacerbation signifikant nedsat i antibiotikagruppen, med en medianopfølgning på ca. to år.

Indikationer for antibiotika

Kliniske symptomer. I en skelsættende undersøgelse af Anthonisen og kolleger blev der opstillet tre kliniske kriterier, som har dannet grundlag for behandling af AECOPD med antibiotika i efterfølgende undersøgelser og i klinisk praksis.11 Ofte omtalt som “kardinalsymptomerne” ved AECOPD, omfatter disse tre kriterier øget dyspnø, sputumvolumen og sputumpurulens. I denne undersøgelse blev 173 ambulante patienter med KOL randomiseret til et 10-dages antibiotikaforløb eller placebo ved starten af en eksacerbation og fulgt klinisk. Forfatterne fandt, at antibiotikabehandlede patienter var signifikant mere tilbøjelige end placebogruppen til at opnå behandlingssucces, defineret som opløsning af alle eksacerbationssymptomer inden for 21 dage (68,1 % vs. 55,0 %, P<0,01).

Væsentligt er det, at behandlede patienter også var signifikant mindre tilbøjelige til at opleve klinisk forværring efter 72 timer (9,9 % vs. 18,9 %, P<0,05). Patienter med type I-eksacerbationer, der var karakteriseret ved alle tre kardinalsymptomer, havde størst sandsynlighed for at drage fordel af antibiotikabehandling, efterfulgt af patienter med type II-eksacerbationer, hvor kun to af symptomerne var til stede. Efterfølgende undersøgelser har antydet, at sputumpurulens korrelerer godt med tilstedeværelsen af akut bakteriel infektion og derfor kan være en pålidelig klinisk indikator for patienter, som sandsynligvis vil have gavn af antibiotikabehandling.12

Laboratoriedata. Mens sputumpurulens er forbundet med bakteriel infektion, er sputumkultur mindre pålidelig, da patogene bakterier almindeligvis isoleres fra patienter med både AECOPD og stabil KOL. Faktisk kan prævalensen af bakteriel kolonisering i moderat til svær KOL være så høj som 50 %.13 Derfor anbefales en positiv bakteriel sputumkultur i mangel af purulens eller andre tegn på infektion ikke som det eneste grundlag for at ordinere antibiotika.

Serumbiomarkører, især C-reaktivt protein (CRP) og procalcitonin, er blevet undersøgt som en nyere tilgang til at identificere patienter, der kan have gavn af antibiotikabehandling for AECOPD. Undersøgelser har vist forhøjede CRP-niveauer under AECOPD, især hos patienter med purulent sputum og positive bakterielle sputumkulturer.12 Procalcitonin er fortrinsvis forhøjet ved bakterielle infektioner.

Et randomiseret, placebokontrolleret forsøg hos indlagte patienter med AECOPD viste en betydelig reduktion i antibiotikaforbruget baseret på lave procalcitoninniveauer uden negativ indflydelse på den kliniske succesrate, hospitalsdødeligheden, det efterfølgende antibiotikabehov eller tiden til næste eksacerbation.14 På grund af inkonsekvent evidens er brugen af disse markører til at vejlede antibiotikaadministration i AECOPD imidlertid endnu ikke blevet endeligt fastlagt.14,15 Desuden er disse laboratorieresultater ofte ikke tilgængelige på behandlingsstedet, hvilket potentielt begrænser deres anvendelighed i beslutningen om at iværksætte antibiotika.

Sygdomssværhedsgrad. Sygdomens alvorlighed er en vigtig faktor i beslutningen om at behandle AECOPD med antibiotika. Patienter med fremskreden, underliggende luftvejsobstruktion, målt ved FEV1, er mere tilbøjelige til at have en bakteriel årsag til AECOPD.16 Desuden øger kliniske grundkarakteristika, herunder fremskreden alder og komorbide tilstande, især kardiovaskulær sygdom og diabetes, risikoen for alvorlige eksacerbationer.17

En metaanalyse af placebokontrollerede forsøg viste, at patienter med alvorlige eksacerbationer sandsynligvis havde gavn af antibiotikabehandling, mens patienter med lette eller moderate eksacerbationer ikke havde nogen reduktion i behandlingssvigt eller dødelighed.18 Patienter med akut respirationssvigt, der kræver intensiv pleje og/eller respiratorstøtte (noninvasiv eller invasiv), har også vist sig at have gavn af antibiotika.19

De nuværende kliniske retningslinjer varierer en smule i deres anbefalinger om, hvornår der skal gives antibiotika ved AECOPD (se tabel 1). Den eksisterende evidens favoriserer dog antibiotikabehandling til de patienter, der præsenterer sig med to eller tre kardinalsymptomer, især dem med øget sputumpurulens, og dem med alvorlig sygdom (dvs. allerede eksisterende avanceret luftvejsobstruktion og/eller eksacerbationer, der kræver mekanisk ventilation). Omvendt har undersøgelser vist, at mange patienter, især dem med mildere eksacerbationer, oplever symptomopløsning uden antibiotikabehandling.11,18

Antibiotikavalg ved AECOPD

Risikostratificering. Hos patienter, der sandsynligvis vil have gavn af antibiotikabehandling, er en forståelse af forholdet mellem sværhedsgraden af KOL, værtsrisikofaktorer for dårlige resultater og mikrobiologi af afgørende betydning for at vejlede den kliniske beslutningstagning. Historisk set er bakterier som Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae og Moraxella catarrhalis blevet impliceret i patogenesen af AECOPD.3,7 Hos patienter med simple eksacerbationer bør der anvendes antibiotika, der er rettet mod disse patogener (se tabel 2).

Patienter med mere alvorlig underliggende luftvejsobstruktion (dvs. FEV1<50%) og risikofaktorer for dårlige resultater, specifikt nylig hospitalsindlæggelse (≥2 dage i løbet af de foregående 90 dage), hyppig antibiotikabehandling (>3 behandlinger i løbet af det foregående år) og alvorlige eksacerbationer, er mere tilbøjelige til at blive inficeret med resistente stammer eller gramnegative organismer.3,7 Især Pseudomonas aeruginosa giver anledning til stigende bekymring i denne population. Hos patienter med komplicerede eksacerbationer bør der iværksættes mere bredt dækkende, empiriske antibiotika (se tabel 2).

Med dette in mente skal patienter, der opfylder kriterierne for behandling, først stratificeres efter sværhedsgraden af KOL og risikofaktorer for dårlige resultater, før der træffes en beslutning om et specifikt antibiotikum. Figur 1 skitserer en anbefalet fremgangsmåde for antibiotikaadministration ved AECOPD. Det optimale valg af antibiotika skal tage hensyn til omkostningseffektivitet, lokale mønstre af antibiotikaresistens, vævsindtrængning, patientens adhærens og risiko for sådanne bivirkninger som diarré.

Komparativ effektivitet. De nuværende behandlingsretningslinjer favoriserer ikke brugen af et bestemt antibiotikum ved simpel AECOPD.3,4,5,6 I takt med at det selektive pres har ført til in vitro-resistens over for antibiotika, der traditionelt betragtes som førstevalg (f.eks. doxycyklin, trimethoprim/sulfamethoxazol, amoxicillin), er brugen af andenvalgsantibiotika (f.eks. fluoroquinoloner, makrolider, cefalosporiner, β-lactam/β-lactamasehæmmere) imidlertid steget. Derfor har flere undersøgelser sammenlignet effektiviteten af forskellige antimikrobielle regimer.

En metaanalyse viste, at antibiotika i anden linje, sammenlignet med første linje midler, gav større klinisk forbedring til patienter med AECOPD, uden signifikante forskelle i mortalitet, mikrobiologisk udryddelse eller forekomst af bivirkninger.20 Blandt den undergruppe af forsøg, der omfattede hospitalsindlagte patienter, var den kliniske effektivitet af andenlinjemidler fortsat signifikant større end den af førstelinjemidler.

En anden metaanalyse sammenlignede forsøg, der kun undersøgte makrolider, quinoloner og amoxicillin-clavulanat, og fandt ingen forskel med hensyn til klinisk effektivitet på kort sigt; der var dog svag evidens for, at quinoloner var forbundet med bedre mikrobiologisk succes og færre recidiv af AECOPD.21 Fluorquinoloner foretrækkes i komplicerede tilfælde af AECOPD, hvor der er større risiko for enterobacteriaceae og Pseudomonas-arter.3,7

Antibiotikavarighed

Den antibiotiske behandlingsvarighed ved AECOPD er blevet undersøgt indgående, og randomiserede kontrollerede forsøg har konsekvent vist, at der ikke er nogen yderligere fordel ved forløb, der strækker sig ud over fem dage. En metaanalyse af 21 undersøgelser fandt lignende kliniske og mikrobiologiske helbredelsesrater blandt patienter, der var randomiseret til antibiotikabehandling i ≤5 dage versus >5 dage.22 En subgruppeanalyse af de forsøg, der evaluerede forskellige varigheder af det samme antibiotikum, viste heller ingen forskel i klinisk effektivitet, og dette resultat blev bekræftet i en separat metaanalyse.22,23

Fordele ved kortere antibiotikakure omfatter forbedret compliance og nedsat resistensrate. Den sædvanlige varighed af antibiotikabehandling er tre til syv dage, afhængigt af responsen på behandlingen.3

Back to the Case

Da patienten ikke har nogen væsentlige komorbiditeter eller risikofaktorer og opfylder kriterierne for en simpel Anthonisen type I eksacerbation (øget dyspnø, sputum og sputum purulens), iværksættes antibiotikabehandling med trimethoprim/sulfamethoxazol ved indlæggelsen, ud over den tidligere påbegyndte steroid- og bronkodilatorbehandling. Patientens kliniske status forbedres, og han udskrives på hospitalsdag 3 med en recept på at gennemføre et femdages antibiotikaforløb.

Bottom Line

Antibiotikabehandling er effektiv hos udvalgte AECOPD-patienter, og der opnås maksimale fordele, når beslutningen om at behandle er baseret på en omhyggelig overvejelse af karakteristiske kliniske symptomer og sygdommens sværhedsgrad. Valg og varighed af antibiotika bør følge sandsynlige bakterielle årsager og gældende retningslinjer.

Dr. Cunningham er assisterende professor i intern medicin og akademisk hospitalist i afsnittet for hospitalsmedicin på Vanderbilt University School of Medicine i Nashville, Tenn. Dr. LaBrin er assisterende professor i intern medicin og pædiatri og akademisk hospitalslæge på Vanderbilt. Dr. Markley er klinisk instruktør og akademisk hospitalist på Vanderbilt.

2. Donaldson GC, Wedzicha JA. KOL eksacerbationer: 1. Epidemiologi. Thorax. 2006;61:164-168.
3. National Heart, Lung, and Blood Institute. 2009 NHLBI Morbidity and Mortality Chartbook. Websted for National Heart, Lung, and Blood Institute. Tilgængelig på: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm Besøgt den 10. oktober 2011.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Global strategi for diagnosticering, behandling og forebyggelse af kronisk obstruktiv lungesygdom). Websted for Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Tilgængelig på: www.goldcopd.org/guidelines-resources.html Tilgået den 10. oktober 2011.
5. Celli BR, MacNee W, Agusti A, et al. Standarder for diagnosticering og behandling af patienter med KOL: et resumé af ATS/ERS’s positionspapir. Eur Resp J. 2004;23:932-946.
6. National Clinical Guideline Centre. Kronisk obstruktiv lungesygdom: håndtering af kronisk obstruktiv lungesygdom hos voksne i primær og sekundær pleje. Websted for National Institute for Health and Clinical Excellence. Tilgængelig på: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English. Tilgået den 10. oktober 2011.
7. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update. Can Respir J. 2007;14(Suppl B):5B-32B.
8. Sethi S, Murphy TF. Infektion i patogenese og forløb af kronisk obstruktiv lungesygdom. N Engl J Med. 2008;359:2355-2565.
9. Quon BS, Qi Gan W, Sin DD. Moderne behandling af akutte eksacerbationer af KOL: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Chest. 2008;133:756-766.
10. Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M, Brody O, Skiest DJ, Lindenauer PK. Antibiotikabehandling og behandlingssvigt hos patienter, der er indlagt for akutte eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom. JAMA. 2010;303;303:2035-2042.
11. Roede BM, Bresser P, Bindels PJE, et al. Antibiotisk behandling er forbundet med reduceret risiko for efterfølgende eksacerbation ved obstruktiv lungesygdom: en historisk populationsbaseret kohorteundersøgelse. Thorax. 2008;63;63:968-973.
12. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotikabehandling i forbindelse med eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom. Ann Intern Med. 1987;106:196-204.
14. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Forholdet mellem sputumfarve og natur og ambulant behandling af akutte eksacerbationer af KOL. Chest. 2000;117;117:1638-1645.
15. Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Mikrobiologiske determinanter for eksacerbation i kronisk obstruktiv lungesygdom. Arch Intern Med. 2005; 165:891-897.
16. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotisk behandling af eksacerbationer af KOL: et randomiseret, kontrolleret forsøg, der sammenligner procalcitonin-vejledning med standardbehandling. Chest. 2007;131;131:9-19.
17. Daniels JMA, Schoorl M, Snijders D, et al. Procalcitonin vs C-reaktivt protein som prædiktive markører for respons på antibiotikabehandling i akutte eksacerbationer af KOL. Chest. 2010;138:1108-1015.
18. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Forholdet mellem bakteriefloraen i sputum og funktionel svækkelse hos patienter med akutte forværringer af KOL. Chest. 1999;116:40-46.
19. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. Dødelighed på hospitalet efter akutte eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom. Arch Intern Med. 2003;163;163:1180-1186.
20. Puhan MA, Vollenweider D, Latshang T, Steurer J, Steurer-Stey C. Exacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom: Hvornår er antibiotika indiceret? En systematisk gennemgang. Resp Res. 2007;8;8:30-40.
21. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001;358;358:2020-2025.
22. Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Sammenligning af antibiotika i første linje med antibiotika i anden linje ved akutte forværringer af kronisk bronkitis: en metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Chest. 2007;132:447-455.
23. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Makrolider, quinoloner og amoxicillin/clavulanat til behandling af kronisk bronkitis: en meta-analyse. Eur Resp J. 2007;29:1127-1137.
24. El-Moussaoui, Roede BM, Speelman P, Bresser P, Prins JM, Bossuyt PMM. Kortvarig antibiotikabehandling ved akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis og KOL: en metaanalyse af dobbeltblindede undersøgelser. Thorax. 2008;63:415-422.
25. Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Kort- versus langvarig antimikrobiel behandling af eksacerbationer af kronisk bronkitis: en metaanalyse. J Antimicrob Chemother. 2008;62:442-450.