Resumé
Forståelse af tumorheterogenitet kan være den næste store opgave inden for kræftvidenskaben, da forskelle mellem celler i en tumor kan have vigtige konsekvenser for, hvordan kræftformer diagnosticeres og behandles.
Alle personers kræftformer udvikler og vokser på deres egen måde og er unikke med hensyn til, hvilke behandlinger de er følsomme over for. På Memorial Sloan Kettering og på andre forskningscentre rundt om i verden arbejdes der på at karakterisere de molekylære variationer mellem tumorer – kendt som inter-tumor heterogenitet – og tilbyde individualiserede behandlinger til flere patienter. Alene det er en enorm opgave.
Og alligevel er det ifølge nogle forskere måske ikke nok at forstå, hvordan den ene persons tumor adskiller sig fra den anden persons tumor. Blandt disse forskere er biologen Scott W. Lowe fra Memorial Sloan Kettering, som er formand for Cancer Biology and Genetics Program og Geoffrey Beene Cancer Research Center. Han mener, at den næste store opgave inden for kræftvidenskaben bliver at kigge endnu dybere ind i den enkelte patients genetik og biologi og undersøge variationer mellem subpopulationer af tumorceller.
“Vi bliver i stigende grad opmærksomme på problemet med intra-tumor heterogenitet, dvs. det faktum, at en persons tumorceller kan variere afhængigt af, hvor i kroppen de befinder sig”, siger han. “Selv inden for den samme tumor fra den samme patient kan tumorcellerne være subtilt eller endog dramatisk forskellige. Og der kan være meget vigtige konsekvenser af denne type heterogenitet.”
Hvorfor det er vigtigt
En af konsekvenserne er, at der vil være behov for mere avancerede værktøjer til at karakterisere patienters kræftformer og vejlede dem i deres behandling. Patologisk undersøgelse af tumorer er ofte baseret på nålebiopsi, en procedure, hvor der udtages små celleprøver fra en tumor med henblik på analyse. Men hvis lægerne har at gøre med en meget heterogen kræftsygdom, er den lille del af cellerne i biopsien måske ikke repræsentativ for hele tumormassen – hvilket betyder, at vigtige sygdomstræk kan overses.
“En potentielt effektiv behandling kan blive overset, fordi indikatoren for det pågældende lægemiddel ikke blev fundet i biopsien,” forklarer Dr. Lowe. “Eller omvendt kan man vælge det forkerte lægemiddel, hvis en biopsi afslører tilstedeværelsen af en indikator, som faktisk ikke er så udbredt i tumoren.”
Intra-tumor heterogenitet kan også forklare, i det mindste delvist, hvorfor nogle patienter, som i begyndelsen reagerer godt på et kræftlægemiddel, i sidste ende får tilbagefald, ofte med nye tumorer, som ikke længere reagerer på behandlingen. Jo større diversiteten af celler i en tumor er, jo større er risikoen for, at en enkelt celle kan være i stand til at tilpasse sig den type stress, som et lægemiddel påfører den. Hvis denne celle derefter formerer sig og skaber ny kræftvækst, kan den potentielt producere en lægemiddelresistent tumor.
Et mudret felt
Lad os holde en lille pause og tænke over tumorers svimlende kompleksitet. I betragtning af, at hver persons kræft er forskellig, og at en persons sygdom i sig selv kan være et mikrokosmos af kræftsubtyper, er det ikke underligt, at mange tumorer fortsat er udfordrende at kontrollere selv efter årtiers intensiv forskning.
“Det, vi lærer, er på en måde lidt skræmmende,” siger Dr. Lowe. “Vi har længe vidst, at der er variationer inden for tumorer, men dybden af intra-tumor heterogenitet blev ikke tydelig før for nylig, da nye teknologier blev tilgængelige, som gør det muligt for os virkelig at indsnævre os på enkelte tumorceller og studere deres genændringer.”
Selvfølgelig er han stadig optimistisk. “Nu hvor der er en stigende bevidsthed om problemet, og vi er ved at opbygge de værktøjer og ressourcer, der skal bruges til at løse det, vil der være enorme muligheder for endelig at få fat i nogle af de mest presserende problemer i forbindelse med kræft – f.eks. at forstå, hvorfor nogle lægemidler fejler, og hvad vi kan gøre for at forhindre det.”
Nye idéer til terapi
Faktisk har forskningen i Dr. Lowes laboratorium allerede afdækket nye aspekter af intra-tumorheterogenitet, som potentielt kan bruges til behandling. Mange undersøgelser af problemet har f.eks. fokuseret på at identificere genetiske forskelle mellem en persons tumorceller. Men i en nyere rapport i Nature viste Dr. Lowe og hans medarbejdere, at heterogeniteten ikke altid er genetisk betinget.
I arbejdet med musemodeller af T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), en ofte aggressiv type blodkræft, fandt forskerne, at tumorceller, selv genetisk identiske celler, kan opføre sig forskelligt afhængigt af, hvor i kroppen de er placeret. Det skyldes, at cellernes evne til at vokse og overleve påvirkes af vævsmikromiljøet – de ikke-kræftfremkaldende væv, celler og molekyler, der findes tæt på tumoren.
Fundene kan få betydning for, hvordan T-celle ALL-tumorer på forskellige steder i kroppen reagerer på PI3-kinasehæmmere, en ny klasse af lægemidler, der er på vej ind i kliniske forsøg mod denne sygdom. “Det er tænkeligt, at disse lægemidler kan være effektive mod tumorer på nogle steder i kroppen, men ikke andre, afhængigt af forskelle i det lokale miljø,” bemærker Dr. Lowe.
Den gode nyhed, tilføjer han, er, at en række andre lægemidler, der i øjeblikket er under udvikling, virker ved at ramme celler eller molekyler i en tumors omgivelser og forhindre disse faktorer i at støtte tumorvækst. Forskerne håber, at det i fremtiden vil være muligt at udrydde nogle svært behandlelige tumorer ved at kombinere lægemidler som PI3-kinasehæmmere, der virker på tumorcellerne, med lægemidler, der virker på tumormikromiljøet.
Men Dr. Lowe understreger, at der er behov for meget mere forskning. “Der er så meget, vi stadig ikke ved om tumorers biologi og deres mikromiljø,” siger han, “og vi er kun lige begyndt at forstå de kliniske konsekvenser af tumorheterogenitet, og hvordan vi skal håndtere dem.”