Små og sociale marmosets giver fordele for forskere.
Tom Landers/The Boston Globe/Getty Images
WASHINGTON, D.C.-En håndstor abe kaldet Callithrix jacchus – den almindelige marmoset – er meget efterspurgt i laboratorier og alligevel næsten ikke til at finde nogen steder. Marmosets lille størrelse, hurtige vækst og sofistikerede sociale liv var allerede nok til at fange neurovidenskabsfolkenes opmærksomhed. De er nu blevet genetisk manipuleret for at gøre deres hjerner lettere at afbilde og for at tjene som modeller for neurologiske lidelser som autisme og Parkinsons sygdom. Problemet: “Der findes bare ingen aber”, siger Cory Miller, der er neurovidenskabsmand ved University of California, San Diego.
På et møde her i denne uge, der blev indkaldt af National Academies of Sciences, Engineering and Medicine’s (NASEM’s) Institute for Laboratory Animal Research, sammenlignede neurovidenskabsmand Jon Levine, der leder Wisconsin National Primate Research Center ved University of Wisconsin i Madison, den stigende efterspørgsel med “en brand med 10 alarmer, der er ved at blive antændt”. Som reaktion herpå har National Institutes of Health (NIH) planer om at iværksætte finansiering til at udvide abejdsdyrforskningen. Og etablerede marmosetforskere, herunder Miller, arbejder sammen for at hjælpe nye laboratorier med at skaffe dyr.
Da Millers laboratorium begyndte at arbejde med marmosets i 2009, vidste mange kolleger, der studerede makakkeraber – den mest populære slægt af forskningsaber – ikke engang, at marmosets var aber, husker han. “De var sådan: ‘Er det de der jordegern, der var i Rocky Mountains?'” (De tænkte på murmeldyr.)
Nu, siger han, “vil alle disse mennesker have aber.” I en undersøgelse fandt Miller og kolleger, at antallet af amerikanske marmosetforskningskolonier steg fra otte i 2009 til 27 i dag, i alt 1900 marmosets fordelt på ca. 40 hovedforskere.
Men blandt aber er marmosets kendt for samarbejdsvillig social adfærd: De kalder på hinanden i samtaler frem og tilbage, og par, der er parret, deler ansvaret for at opfostre unger. De er mindre og lettere at huse end rhesusmakakker, og de føder to gange om året i stedet for en gang hvert eller hvert andet år, hvilket letter genetiske eksperimenter i flere generationer. Fordi aberne modnes og ældes hurtigere end større aber, kan de fremskynde undersøgelser af sygdomme, der påvirker udvikling og aldring. Og en marmosets hjerne er mindre rynket end en makaks hjerne, hvilket gør det lettere at afbilde eller registrere aktivitet fra dens overflade.
Entusiasmen for marmosets steg kraftigt i 2009, da de blev de første primater, der viste sig at kunne overføre en genetisk ændring til afkommet i deres sæd og æg. Et hold på Central Institute for Experimental Animals (CIEA) i Kawasaki, Japan, injicerede embryoner med genet for et fluorescerende protein. Huden og håret på de resulterende dyr lyste grønt under ultraviolet lys.
Der fulgte en række transgene marmosets – mange af dem fra CIEA-genetikeren Erika Sasaki og neurovidenskabsmanden Hideyuki Okano fra Keio University i Tokyo. Den 5. november på Society for Neuroscience-mødet i San Diego vil deres hold præsentere opdateringer om to transgene forsøg: marmosets med genetiske mutationer, der hos mennesker er forbundet med Parkinsons sygdom og den neurologiske udviklingsforstyrrelse Rett-syndromet. Forskerne håber, at de ved at se sygdomsforløbet hos en marmoset og samtidig analysere dens hjerne kan afsløre de mekanismer, der forårsager sygdom hos mennesker – og måske finde og afprøve nye behandlingsformer.
Den japanske forskning fik et løft i 2014 med et regeringsinitiativ på 40 milliarder yen (350 millioner dollars) til kortlægning af marmosethjernen. Men flere amerikanske laboratorier har nu transgene primater under udvikling. I 2016 skabte et hold ved NIH’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke sammen med Sasaki marmosets med hjerneceller, der fluorescerer, når de bliver ophidset – et potentielt værktøj til overvågning af neurale aktivitet. Og i april blev den første marmoset med en mutation i genet SHANK3 – der er involveret i nogle tilfælde af autisme – født på Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge.
Fremstilling af transgene aber kræver en stor koloni, bl.a. fordi hunner, der er implanteret med manipulerede embryoner, ikke altid bliver gravide. Guoping Feng, der leder MIT-projektet, anslår, at den ideelle størrelse er mindst 300 dyr, hvilket er langt mere end et enkelt amerikansk anlæg kan opdrætte. (Fengs gruppe har gradvist opbygget en koloni på omkring 200.) Når de nye transgene modeller bliver bredt tilgængelige – sandsynligvis inden for de næste par år – kan de laboratorier, der håber at kunne bruge dem, også få brug for deres egne dyr til avl. Deltagerne på denne uges møde drøftede også måder at bevare den genetiske mangfoldighed i den amerikanske marmosetpopulation.
Men udbuddet af nye marmosets er begrænset. En international aftale begrænser eksporten af vilde dyr fra deres hjemland Brasilien. Og det er “virkelig, virkelig svært” at importere dyr fra avlsanlæg i Asien, siger Feng. De fleste flyselskaber, der er udsat for pres fra dyreværnsgrupper, er holdt op med at transportere forsøgsdyr.
Den offentlige modstand mod forskning i ikke-menneskelige primatdyr får allerede nu forskerne til at gå forsigtigt frem. Den stigende interesse for marmosetforskning er “bekymrende for os”, siger Kathleen Conlee, der er vicepræsident for dyreforskningsspørgsmål hos Humane Society of the United States her. Det er især problematisk, siger hun, at genetisk designe dyr, der vil blive syge.
Men forskere ser ingen erstatning for primater i nogle undersøgelser. “Når det drejer sig om kognitive processer og anden kompleks adfærd, er der nogle ting, som man bare skal gøre i en primatmodel”, sagde Joshua Gordon, direktør for NIH’s National Institute of Mental Health i Bethesda, Maryland, på et NASEM-møde den 4. oktober om genetisk manipulerede ikke-menneskelige primater. Undersøgelsen af psykisk sygdom kræver en forståelse af hjernestrukturer, som ikke findes hos gnavere, tilføjede han. Men en sådan forskning skal overveje “i hvilken grad primateksperimenter er acceptable for den brede offentlighed”, sagde han.
Næste år planlægger Gordons agentur at annoncere finansieringsmuligheder til støtte for en centraliseret infrastruktur til marmosetforskning. Selv om detaljerne er usikre, kan finansieringen måske bringe nye marmosets ind, udvide eller etablere avlskolonier eller fremme transgene projekter, sagde han. Pengene kunne komme fra det føderale initiativ Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative eller NIH’s Blueprint for Neuroscience Research.
I mellemtiden improviserer laboratorierne. I sidste måned lancerede flere forskere en virtuel pulje, hvortil eksisterende marmosetkolonier vil bidrage med 10 % af deres dyr om året, som nye forskere kan købe eller arve. Det er en nødløsning for at holde momentum i feltet, siger Miller, “fordi det er en slags mulighed for en gang i karrieren.”