IL-6 Pathway

Den Ras-medierede vej, der virker gennem SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2) og SOS1 (Son of Sevenless-1) opstrøms og aktiverer MAP-kinaser nedstrøms, aktiverer transkriptionsfaktorer såsom Elk1 og NF-IL-6 (C/EBP-Beta), der kan virke gennem deres egne beslægtede responselementer i genomet. Disse faktorer og andre transkriptionsfaktorer som f.eks. aktiveringsprotein-1 og SRF (Serum Response Factor), der reagerer på mange forskellige signalveje, går sammen om at regulere en række komplekse promotorer og enhancere, der reagerer på IL-6 og andre signalfaktorer . Ud over JAK/STAT- og Ras/MAP-kinaseveje aktiverer IL-6 også PI3K (Phosphoinositid-3-kinase). Den PI3K/Akt/NF-KappaB-kaskade, der aktiveres af IL-6, fungerer i samarbejde for at opnå den maksimale anti-apoptotiske virkning af IL-6 mod TGF-Beta (transformerende vækstfaktor-Beta). PI3K/Akt’s anti-apoptotiske mekanisme tilskrives phosphorylering af BCL2-familiemedlemmet BAD (BCL2 Associated Death Promoter) af Akt. Det fosforylerede BAD er derefter associeret med 14-3-3-3, som afskærer BAD fra BCLXL og derved fremmer celleoverlevelsen. Regulering af BCL2-familiemedlemmet anses også for at være en af de anti-apoptotiske mekanismer i STAT3, som blev rapporteret at kunne inducere BCL2 i pro-B-celler. Det er således sandsynligt, at begge anti-apoptotiske signalveje, som IL-6 overfører, konvergerer til medlemmer af BCL2-familien, som kan virke opstrøms for Caspase3. IL-6 blokerer også den TGF-Beta-inducerede aktivering af Caspase3. Ud over induktion af BCL2 kan STAT3 direkte opregulere transkriptionen af p21, som er involveret i anti-apoptose. Afslutningen af cytokinsignaleringen af IL-6-typen sker ved hjælp af tyrosinphosphataser, proteasom- og JAK-kinaseinhibitorer SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs) og internalisering af cytokinreceptorerne via GP130. En af de vigtigste virkninger af IL-6 er den transkriptionelle aktivering af APP-gener (Acute-Phase Plasma Proteins) i leverceller. SHP2 virker som en negativ regulator af JAK/STAT-signalering til dels ved at nedregulere JAK-aktiviteten og derved indirekte moderere induktionen af STAT3-afhængige APP-gener. IL-6 stimulerer flere typer leukocytter og produktionen af akutfaseproteiner i leveren. Det er især vigtigt for at inducere B-celler til at differentiere sig til antistofdannende celler (plasmaceller). IL-6 frigives i kredsløbet, hvor det virker hormonlignende for at fremkalde lipolyse og fedtoxidation. I nyere forsøg er det blevet vist, at IL-6-infusion øger glukoseudskillelsen under en hyperinsulinaemisk euglykæmisk clamp hos raske mennesker. IL-6-behandling af myotubes øger fedtsyreoxidation, basal og insulinstimuleret glukoseoptagelse og translokation af GLUT4 til plasmamembranen. Endvidere øger IL-6 hurtigt og markant AMPK (AMP-aktiveret proteinkinase), og de metaboliske virkninger af IL-6 blev ophævet i AMPK-dominant negativ-inficerede celler. Endelig medierer IL-6 antiinflammatoriske virkninger ved at stimulere produktionen af antiinflammatoriske cytokiner og ved at undertrykke TNFα-produktionen. Vi foreslår, at IL-6 og andre muskelafledte cytokiner (myokiner) kan spille en rolle i forebyggelsen af type 2-diabetes .