Influenzavirus hører til familien Orthomyxoviridae og har et enkeltstrenget segmenteret RNA-genom. Influenzavirusene inddeles i type A, B og C på grundlag af deres kerneproteiner. Type A-virus er yderligere underinddelt efter deres huldglykoproteiner med hæmagglutinin- (HA) eller neuraminidase- (NA) aktivitet. Influenzavirus er karakteristisk for mange RNA-genomvirusser og gennemgår høje mutationsrater og hyppig genetisk reassortering (kombination og omlægning af genetisk materiale), hvilket fører til variabilitet i HA- og NA-antigenerne. Der forekommer ofte mindre ændringer i proteinstrukturen i influenza A-stammer (“antigenisk drift”), hvilket gør det muligt for viruset at forårsage gentagne influenzaudbrud ved at unddrage sig immungenkendelse. Større ændringer i influenzatype A HA-antigenet (“antigenisk shift”) skyldes reassortering fra forskellige influenza A-subtyper, f.eks. mellem animalske og humane subtyper, og i sjældne tilfælde kan sådanne forskudte virus resultere i stammer, der er i stand til at forårsage store regionale eller globale pandemiske udbrud. Influenza B- og C-vira påvirker hovedsagelig mennesker, mens influenza A-virus inficerer en række pattedyr- og fuglearter. Kun type A og B forårsager sygdomme af betydning for mennesker.
Influenzavirus overføres primært via dråber eller respiratoriske sekreter fra inficerede personer. Influenza forekommer over hele verden med en årlig global angrebsrate på 5-10 % hos voksne og 20-30 % hos børn. Influenza er forbundet med en betydelig økonomisk byrde som følge af sundhedsudgifter, tabte arbejds- eller uddannelsesdage og generelle sociale forstyrrelser i alle aldersgrupper. Sekundær bakteriel lungebetændelse er en hyppig komplikation til influenzainfektion, især hos ældre og personer med visse kroniske sygdomme, hvilket medfører et betydeligt morbiditets- og mortalitetsniveau. En influenzapandemi er en sjælden, men tilbagevendende begivenhed.
Beskyttelse mod klinisk sygdom gives hovedsagelig af serumantistoffer, mens IgA-antistoffer fra slimhinderne bidrager til resistens mod infektion. HA er det vigtigste antigeniske mål for neutraliserende antistoffer. På grund af antigenafvigelse og antigenforskydning kan den beskyttende virkning af antistoffer, der er induceret af en stamme, imidlertid reduceres eller gå tabt som funktion af tiden, hvilket resulterer i, at personer er relativt eller helt ubeskyttede mod de nye stammer i omløb.
Influenzavacciner
Verdenssundhedsorganisationen gennemgår den epidemiologiske situation i verden to gange om året og anbefaler om nødvendigt nye vaccinestammer i overensstemmelse med den foreliggende dokumentation. Generelt er sæsonbetingede influenzavacciner trivalente vacciner, der indeholder en blanding af influenza A- og B-stammer, som man mener, at det er mest sandsynligt, at de vil cirkulere i den kommende sæson. Der er dog blevet fremstillet monovalente vacciner mod pandemiske stammer, der er kandidatstammer. Det er nu almindelig praksis at anvende reassorterede stammer til produktion, som giver et højt udbytte af de relevante overfladeantigener. Reassorterede stammer til vaccineproduktion har overfladeglykoproteinerne (HA og NA) fra det cirkulerende epidemiske virus, men de interne proteiner fra en standardiseret produktionsstamme, hvilket eliminerer en stor del af de risici, der er forbundet med håndtering af patogene stammer. Viruset dyrkes i kyllingeembryoner eller cellekulturer med henblik på fremstilling af vacciner. På grund af behovet for hurtigt at fremstille nye vacciner som reaktion på de sandsynlige stammer, der identificeres, skal der anvendes et unikt sæt lovgivningsmæssige krav til udvikling, afprøvning og batchfrigivelse af både sæsonbestemte og pandemiske influenzavacciner. Der findes to typer influenzavacciner: et inaktiveret (dræbt) præparat, der injiceres, og en svækket influenzavaccine, der normalt indgives nasalt.
Der findes tre typer inaktiverede vacciner, nemlig hele virusvacciner, delte virusvacciner og underenhedsvacciner. I splittede virusvacciner er viruset blevet opløst af et detergent. I subunit-vacciner er HA og NA blevet yderligere renset ved fjernelse af andre virale komponenter. Nogle formuleringer indeholder adjuvante stoffer, og de fleste flerdosisflasker indeholder konserveringsmidlet thiomersal. Levende, svækkede influenzavacciner har været baseret på en temperaturfølsom variant af vaccinevirusstammer, som replikerer godt i nasopharynx, men dårligt i de nedre luftveje.
Standardisering af influenzavacciner
Skriftlige standarder
Inaktiverede vacciner
WHO’s anbefalinger for produktion og kvalitetskontrol af inaktiverede influenzavacciner blev første gang udarbejdet i 1967 og efterfølgende revideret i 1978, 1990 og 2003. I den seneste revision er der taget hensyn til brugen af pattedyrceller til produktion, brugen af adjuvanser, udviklingen af omvendt genetik til generering af vaccinevirus og øget planlægning af pandemier.
- Anbefalinger for produktion og kontrol af influenzavaccine (inaktiveret), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum til: Bilag 3 til WHO Technical Report Series, No. 927 – Mærkningsoplysninger om inaktiverede influenzavacciner til brug hos gravide kvinder, TRS 1004, bilag 8
pdf, 147kb
Livsvækkede vacciner
WHO’s anbefalinger for fremstilling og kvalitetskontrol af levende svækkede influenzavacciner blev formuleret i 1978 for at tage hensyn til den øgede interesse for immunisering med levende svækkede vira, der er introduceret ved naturlig smitte. Disse anbefalinger blev efterfølgende revideret og vedtaget af ECBS på deres 60. møde i 2009.
- WHO’s anbefalinger til sikring af kvaliteten, sikkerheden og effektiviteten af influenzavacciner (humane, levende svækkede) til intranasal administration, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Pandemiske vacciner
Vejledning for at give de nationale tilsynsmyndigheder og vaccineproducenter den nyeste rådgivning om de lovgivningsmæssige veje for pandemiske influenzavacciner, lovgivningsmæssige overvejelser, der skal tages i betragtning ved vurderingen af vaccinekandidaternes kvalitet, sikkerhed og effektivitet, og krav til effektiv overvågning af pandemiske influenzavacciner efter markedsføringen blev godkendt af ECBS i 2007 og i 2016.
Der er behov for omhyggelig risikovurdering og strenge forholdsregler for biosikkerhed og biosikring i laboratorie- og fremstillingsmiljøer for at sikre sikker håndtering af pandemiske influenzavirus hos mennesker, vaccinkandidatvirus (CVV) og influenzavirus med pandemisk potentiale (IVPP), da ukontrolleret udslip af sådanne virus kan have en betydelig indvirkning på folkesundheden. I 2007 blev WHO’s biosikkerhedsrisikovurdering og retningslinjer for produktion og kvalitetskontrol af pandemivacciner mod human influenza offentliggjort som reaktion på den pandemiske trussel fra højpatogene aviære influenzavirus (HPAI) A(H5N1)-virus og behovet for at påbegynde udviklingen af vacciner. Siden da er erfaringen med brugen af både IVPP- og pandemiske vira i forbindelse med udvikling og produktion af CVV’er vokset globalt set. Som reaktion på pandemien i 2009 forårsaget af A(H1N1)pdm09-subtypevirus og fremkomsten af lavpatogene aviære influenzavirus (LPAI) A(H7N9)-virus, der kan inficere mennesker og forårsage alvorlig sygdom med en høj dødelighed, blev 2007-vejledningen desuden ajourført ved to lejligheder af WHO. Desuden har flere WHO-høringer – herunder de halvårlige WHO-møder om sammensætning af vacciner, møderne om den globale handlingsplan for influenzavacciner og “switch”-møderne om influenzavaccineberedskab i begyndelsen af en pandemi – udpeget testfristerne for CVV’er som en af flaskehalsene for hurtige vaccineberedskaber. I lyset af denne og andre udviklinger blev WHO af industrien, reguleringsmyndighederne og laboratorierne i WHO’s globale influenzaovervågnings- og reaktionssystem (GISRS) anmodet om at foretage en revision af vejledningen fra 2007. Efter en række høringsprocesser blev de opdaterede retningslinjer godkendt af ECBS i 2018 og offentliggjort som bilag 3 i TRS 1016.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines, TRS 963, Annex 2
pdf, 5.94Mb - Guidelines on regulatory preparedness for provision of marketing authorization of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine producerende countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Guidelines for the safe development and production of vaccines to human pandemic influenza viruses and influenza viruses with pandemic potential, Annex 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Replace of Annex 5 of WHO TRS No. 941; og WHO 2009 A(H1N1) opdateret, ad WHO 2013 A/H1N1) opdatering - Generisk protokol for kalibrering af sæsonbestemte og pandemiske influenza-antigenarbejdsreagenser af WHO’s essentielle reguleringslaboratorier, TRS 979, bilag 5
pdf, 192kb - WHO WG-møde om revision af WHO TRS 941, bilag 5: WHO’s biosikkerhedsrisikovurdering og retningslinjer for produktion og kvalitetskontrol af pandemiske vacciner mod human influenza, 9-10 maj 2017
pdf, 180kb - Informel høring om WHO’s biosikkerhedsrisikovurdering og retningslinjer for produktion og kvalitetskontrol af nye vaccinkandidatvirus mod human influenza og pandemiske vacciner, Genève, Schweiz, 23-24 april 2018
pdf, 460kb
Referencematerialer
På grund af behovet for formuleringer, der matcher de aktuelt cirkulerende influenzastammer, produceres og distribueres kandidatvaccinevirus (produktionsvirus), der matcher dem, der anbefales til at indgå i sæson- og pandemivacciner, på anmodning til kvalificerede institutioner af WHO’s samarbejdscentre for reference og forskning i influenza.
Referenceantigener og antiserumreagenser til standardisering af vacciner fremstilles af flere laboratorier. Disse er ikke fastlagt som WHO-referencematerialer af Ekspertudvalget for Biologisk Standardisering (ECBS) på grund af tidsbegrænsninger.
- Generisk protokol for kalibrering af sæsonbestemte/pandemiske influenza-antigenarbejdsreagenser af WHO’s essentielle reguleringslaboratorier
pdf, 191kb
Dette dokument indeholder en generisk protokol for kalibrering af influenza-antigenarbejdsreagenser af de fire essentielle reguleringslaboratorier (ERL’er) i WHO. Den repræsenterer ERL’ernes konsensus om processen for tildeling af en potensværdi til et nyetableret influenzaantigenreagens til brug ved potensafprøvning af inaktiverede influenzavacciner. Et influenzaantigen-arbejdsreagens (eller referencereagens) er et præparat af inaktiveret helvirus, der er frysetørret og kalibreret som beskrevet i dette dokument.
Kalibreringsprocessen omfatter fremstilling af en primær flydende standard (PLS) og et stort parti frysetørret antigen af et af ERL’erne. PLS’en distribueres til alle andre ERL’er med henblik på uafhængig kalibrering. Prøver af det frysetørrede antigen distribueres også til de andre ERL’er og kalibreres i forhold til PLS’en ved hjælp af SRD.
Mødereferater
- Resumé af WHO’s konsusltation om influenzavacciner til gravide og ammende kvinder: Kliniske datakrav til produktmærkning.
pdf, 400kb - Resumé: WHO-arbejdsgruppemøde om mærkningsoplysninger om influenzavacciner til brug hos gravide kvinder, 24-25. september 2015, Genève, Schweiz
pdf, 214kb - Resumé: WHO’s uformelle høring om mærkningsoplysninger om influenzavacciner, der er beregnet til anvendelse hos gravide kvinder, 4-5 april 2016, Genève, Schweiz
pdf, 47kb
Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), UK
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japan
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australien.
Prekvalificerede influenzavacciner
Influenzavacciner, både pandemiske og sæsonbestemte, er prækvalificeret med henblik på indkøb af FN-organisationer:
- Vaccinekvalitets-prækvalificerede vacciner