1 Ketose hos kvæg
Ketose hos kvæg er faktisk mindst tre forskellige syndromer, som forekommer hos køer under laktation (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). Syndrommene er karakteriseret ved anoreksi, depression (normalt), ketonæmi, ketolakti, ketonuræmi, hypoglykæmi og nedsat mælkeproduktion. De tre syndromer er underfodringsketose, alimentær ketose og spontan ketose.
Underfodringsketose opstår, når en malkeko ikke får tilstrækkeligt med kalorier til at dække behovet under laktationen plus vedligeholdelse af kroppen. Denne version af ketose kan med fordel opdeles i ernæringsmæssig underfodringsketose og sekundær (eller kompliceret) ketose. Førstnævnte opstår, når koen har normal appetit, men får en utilstrækkelig fodermængde eller en diæt med lav metabolisk energitæthed. Sidstnævnte opstår, når en ko har en anden sygdom, f.eks. hypokalcæmi, mastitis og metritis, som undertrykker appetitten og får koen til at indtage utilstrækkelige næringsstoffer. I de fleste henseender ligner underfodringsketose den tidligere forklarede sultketose, bortset fra, at der er den ekstra kaloriske og glykæmiske byrde ved mælkeproduktionen.
Alimentær ketose opstår, når kvæg er blevet fodret med fordærvet ensilage, der indeholder for store mængder smørsyre (Adler et al., 1958; Brouwer og Kijkstra, 1938). Som tidligere omtalt har pennens epithelium en høj kapacitet til at aktivere butyrat til acetoacetat og 3-hydroxybutyrat. Under forhold, hvor der præsenteres for meget butyrat for pansenepitelet, vil der blive produceret store mængder 3-hydroxybutyrat, som frigives til kredsløbet med ketose til følge. Alimentær ketose er således i virkeligheden en butyrattoksicitet.
Spontan ketose er sandsynligvis den mest almindelige, mest udforskede, mest kontroversielle og mindst forståede form for kvægketose. Den forekommer hos højproducerende malkekøer, der er tæt på laktationens højdepunkt, som har adgang til rigeligt foder af høj kvalitet, og som ikke har andre sygdomme (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Sygdommen er ikke ledsaget af alvorlig acidose (Sykes et al., 1941), og spontan helbredelse er almindelig, selv om der er et stort fald i mælkeproduktionen (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Der er foreslået flere skemaer for den molekylære patogenese af syndromet. Efterhånden som disse skemaer diskuteres, vil det blive klart, at de ikke nødvendigvis udelukker hinanden, og at mere end ét af dem kan være korrekt og kan være til stede samtidig hos det samme dyr.
Den mest almindeligt accepterede teori om ketose hos kvæg er hypoglykæmi-teorien (Baird, 1982). I denne teori er hypoglykæmi den drivende kraft i syndromet og er i sidste ende årsag til ketonæmi. Malkekøer udvælges til at blive i besætningen mere på grund af deres mælkeproduktion end på grund af andre faktorer. Derfor er malkekøer i mange generationer blevet udvalgt til at have en metabolisk aggressiv mælkekirtel. Dette udvælgelseskriterium har dikteret, at brystkassen skal producere en maksimal mængde mælk med sekundær hensyntagen til de metaboliske konsekvenser for resten af dyret. Det er derfor ikke overraskende, at mælkekirtlen af og til kan trække glukose ud af plasmaet hurtigere, end leveren kan tilføre det igen, hvilket fører til hypoglykæmi, selv hos et velernæret dyr. Hypoglykæmien vil føre til ketonæmi ved hjælp af de mekanismer, der er beskrevet tidligere og senere i denne diskussion. Hypoglykæmi og ketonæmi kan medføre, at koen bliver så syg, at hun nedsætter sin foderoptagelse. På dette tidspunkt vil syndromet ligne ketose som følge af underfodring.
Som tidligere forklaret svarer en høj mælkeproduktion til en høj udnyttelseshastighed af plasmaglukose i mælkekirtlen, hvilket svarer til en høj hastighed af hepatisk glukoneogenese. Hos en lakterende ko repræsenterer plasmaglukosekoncentrationen balancepunktet mellem den hepatiske glukoseproduktion og den perifere glukoseudnyttelse, hvor mælkekirtlen er den største bruger. Hvis den perifere glukoseudnyttelse skulle gå forud for den hepatiske glukoseproduktion, vil der opstå hypoglykæmi. I teorien skulle hypoglykæmi under disse omstændigheder føre til et fald i plasmainsulinniveauet og en stigning i plasmaglukagonniveauet. Lavere plasmainsulin og højere plasmaglukagon burde øge aktiviteten af hormonfølsom lipase i fedtvævet, hvilket vil føre til øgede plasmaniveauer af LCFA. Som følge heraf vil flere LCFA nå leveren og overskride dens kapacitet til at oxidere dem fuldstændigt eller reesterificere dem, og øget ketogenese vil være resultatet.
Hvilket bevis understøtter denne teori? For det første er langt de fleste køer med klinisk spontan ketose faktisk hypoglykæmiske (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm og Schultz, 1976). For det andet er køer med spontan ketose normalt hypoinsulinæmiske (Hove, 1974; Schwalm og Schultz, 1976). For det tredje er det blevet konstateret, at postparturiente malkekøer sammenlignet med perioden før fødslen har forhøjede niveauer af immunreaktivt glukagon i plasma (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), hvilket er endnu højere hos køer med ketose (Sakai et al., 1993). For det fjerde har ketotiske køer forhøjede niveauer af plasma-LCFA (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm og Schultz, 1976).
Der er foretaget en del undersøgelser af de molekylære mekanismer for ketogenese i leveren hos ketotiske køer (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Især har der været interesse for levermitokondrielle oxaloacetatniveauer. I den tidligere fremlagte diskussion af ketogenese blev det bemærket, at når der forekommer forhøjede niveauer af plasma-LCFA, kan leveren reesterificere dem eller oxidere dem til acetyl-CoA. Acetyl-CoA kan oxideres til kuldioxid, forudsat at der er tilstrækkeligt oxaloacetat til, at det kan indgå i citronsyrecyklusen som citrat. For at citronsyrecyklusen kan fungere, skal der også være en tilstrækkelig mængde ADP til rådighed til fosforylering, ellers vil en ophobning af NADH bremse cyklusen. Hvis acetyl-CoA akkumuleres, vil overskuddet blive omdirigeret til ketogenese.
To undersøgelser har forsøgt at undersøge oxaloacetatkoncentrationerne i leveren af ketotiske køer (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Der blev anvendt forskellige metoder til at estimere oxaloacetatkoncentrationerne; den ene undersøgelse (Ballard et al., 1968) konkluderede, at der ikke var nogen ændring i oxaloacetatkoncentrationen under ketose, og den anden undersøgelse konkluderede, at oxaloacetatkoncentrationerne var lavere hos ketotiske end hos raske køer (Baird et al., 1968). Faktisk målte begge undersøgelser det samlede hepatiske oxaloacetat snarere end det mitokondrielle oxaloacetat, som kan være afgørende for den ketogene kontrol. Der har imidlertid ikke været noget bevis for, at drøvtyggerleveren skulle være anderledes end lever fra ikke-drøvtyggere med hensyn til konceptet om, at ketogenese vil opstå, hvis leveren præsenteres for tilstrækkeligt med LCFA. Der er ikke forsket tilstrækkeligt i kontrol af lipolyse i fedtvæv hos drøvtyggere. Der er navnlig ikke forsket tilstrækkeligt i forskellene i plasmaniveauerne af lipogene og lipolytiske hormoner og fedtvævets følsomhed over for disse hormoner i kvægpopulationer, der er modtagelige og ikke-modtagelige for ketose. Uanset hvor lave mitokondrielle oxaloacetatniveauer der måtte være i leveren, vil ketogenese ikke forekomme med en betydelig hastighed uden en tilstrækkelig prækursor i form af LCFA, og omvendt kunne ketogenese forekomme med normale oxaloacetatniveauer, hvis leveren blev præsenteret for en tilstrækkelig høj koncentration af LCFA.
Det er imidlertid blevet bemærket, at malkekvæg kan blive ketonemisk uden tilstedeværelsen af en betydelig hypoglykæmi (Ballard et al, 1968; Gröhn et al., 1983). Dette er ofte tilfældet med subklinisk ketose, hvor der foreligger ketonæmi uden andre tegn på ketose. Det er blevet postuleret, at der er et lipolytisk signal af ukendt identitet til lipolyse for at imødekomme mælkens behov for LCFA, som er uafhængig af plasmaglukosekoncentrationen (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). De øgede plasma-LCFA fører direkte til øget hepatisk ketogenese.
Da det første gang blev observeret, at glukokortikoider syntes at være en effektiv behandling af spontan ketose, blev det antaget, at sygdommen skyldtes binyrebarkinsufficiens (Shaw, 1956). Denne teori er faldet i unåde, fordi det er blevet vist, at ketotiske køer har højere plasmaniveauer af glukokortikoider end raske køer (Robertson et al., 1957). Glukokortikoider er effektive og har sandsynligvis deres virkning ved at stimulere proteolyse og hæmme glukoseforbruget i musklerne og dermed tilvejebringe glukoneogene prækursorer og glukose (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly og Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan og Carver, 1963).
Den effektive virkning af glukose eller glukoseprækursorer som ketosebehandling favoriserer den hypoglykæmiske teori. Parenteral glukose giver næsten øjeblikkelig lindring, selv om tilbagefald er almindelige (Kronfeld, 1980). Glukoneogene prækursorer, såsom propylenglycol, glycerol og natriumpropionat, har vist sig at være effektive (Emery et al., 1964; Kauppinen og Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Behandling af køer med bovin somatotropin i en laktation synes at mindske sandsynligheden for ketose i den næste laktation (Lean et al., 1994). Køer, der behandles med somatotropin, synes at have mindre kropsfedt og mere skeletmuskulatur, så efter kælvning er der mindre fedt at mobilisere til LCFA og mere protein at mobilisere som en glukoseprækursor. Derfor er det mindre sandsynligt, at der opstår hypoglykæmi og efterfølgende fedtsyreæmi og ketonæmi.