- Abstract
- 1 Introduktion
- 2 Materialer og metoder
- 3 Resultater
- 3.1 Patientkarakteristika og præoperative fund
- 3.2 Radiologiske fund og tumorplacering
- 3.3 Bronkoskopifund og præoperativ patologisk diagnose
- 3.4 Præoperative behandlinger
- 3.5 Operativ strategi og kirurgiske resultater
- 3.6 Patologiresultater
- 3.7 Postoperative behandlinger
- 3.8 Opfølgning og recidiv
- 3.9 Overlevelse
- 4 Diskussion
- 4.1 Klinisk præsentation og præoperativ diagnose
- 4.2 Præoperativ kemoterapi og adjuverende behandling
- 4.3 Kirurgisk behandling
- 4.4 Patologiske resultater
- 4.5 Prognostiske faktorer
Abstract
Objektiv: Formålet: At undersøge resultaterne af kirurgisk behandling af primær lungesarkom. Metoder: Mellem 1982 og 1998 udførte vi 18 makroskopisk komplette resektioner for primære lungesarkomer. Journalerne for alle patienterne blev gennemgået, ligesom patologiske dias blev gennemgået. Forekomst af symptomer, tumorstørrelse (mere eller mindre end 5 cm), komplet resektion, TNM-stadie og histologisk grad blev analyseret med henblik på at finde prædiktorer for overlevelsen. Resultater: Patienterne bestod af 11 kvinder og syv mænd, hvis alder varierede fra 19 til 73 år (gennemsnit 50 år). Gennemsnitlig tumordiameter var 8,05 cm (interval 2,5-15 cm). Der var en grad 1-tumor, otte grad 2-tumorer og ni grad 3-tumorer. Tumorerne hos to patienter var ikke resektable ved første præsentation, og en anden var af tvivlsom resektabilitet ifølge computertomografisk scanning. Disse tre patienter fik præoperativ kemoterapi, som gav et partielt respons hos de to uoprettelige patienter, hvilket muliggjorde en makroskopisk komplet resektion i begge tilfælde. Vi foretog 12 lobectomier (udvidet til brystvæggen i to tilfælde og til diafragmaet i to tilfælde) og seks pneumonectomier (udvidet til brystvæggen i et tilfælde og til den overlegne vena cava i et tilfælde). Der var ingen operativ dødelighed og ingen dødelighed 30 dage efter operationen. Resektionsgrænserne blev invaderet i to tilfælde. Seks patienter fik post-operativ kemo- eller strålebehandling, og tre andre fik gentagne resektioner på grund af tilbagefald af lungesarkomet. Ingen patienter gik tabt til opfølgning. Lungesarkomer recidiverede hos otte patienter (44 %), hvilket førte til døden i fem tilfælde efter en gennemsnitlig periode på 17 måneder. Den samlede medianoverlevelse var 48 måneder, og den aktuarmæssige 5-årsoverlevelse 43 %. Kun TNM-stadiet korrelerede med en signifikant øget overlevelse. Konklusion: Da fuldstændig resektion er den bedste terapeutiske mulighed for at opnå en acceptabel overlevelsesrate ved primære lungesarkomer, kan præoperativ kemoterapi være et nyttigt supplement til at øge resektabiliteten af disse tumorer.
1 Introduktion
Primære sarkomer i lungen er sjældne tumorer, der omfatter en heterogen gruppe af neoplasmer, hvis kliniske adfærd fortsat er uklar . Følgelig er langt flere lungesarkomer metastaserede end primære, og et primært lungesarkom kan ikke diagnosticeres, medmindre en alternativ primær kilde er blevet grundigt udelukket ved kliniske og radiografiske undersøgelser. Derfor er der kun få forfattere, der beskriver behandlingen af primære lungesarkomer, og før 1975 omfattede mange af dem desuden lymfoproliferative lidelser eller karcinosarkomer . Erfaringerne med deres kirurgiske resektion er sparsomme, og nytten af neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi er ukendt. I denne retrospektive undersøgelse har vi gennemgået de patienter med bekræftede primære lungesarkomer, som er blevet kirurgisk behandlet med et kurativt sigte i løbet af en 17-årig periode i en enkelt institution.
2 Materialer og metoder
Mellem 1982 og 1998 blev 18 patienter behandlet for primære lungesarkomer i den thoraxkirurgiske afdeling på universitetshospitalet i Lille, i overensstemmelse med computersøgning af den kirurgiske liste, suppleret med en manuel søgning. Kliniske data, kirurgiske rapporter, paraffinindlejrede blokke og makroskopiske objektglas var tilgængelige for alle patienterne. I samme periode blev der foretaget lungeresektion af 1575 patienter for primær malign tumor. Primært lungesarkom blev diagnosticeret hos 18 patienter (1,1 % af de 1575 tilfælde af lungeresektion) ud fra fra fraværet af sarkom på andre steder, ud fra sygehistorie og fra kliniske eller radiologiske undersøgelser udført præoperativt og under opfølgningen, som i alle tilfælde blev indhentet fra den henvisende læge. Patienter med maligne lymfomer og karcinosarkomer blev udelukket fra undersøgelsen. Alle overlevende patienter blev fulgt indtil undersøgelsens slutpunkt (juli 1999). Patologiske objektglas blev genundersøgt af to patologer med erfaring inden for patologi af blødvævstumorer. Der blev også foretaget immunohistokemi og elektronmikroskopi. Den histologiske klassifikation var baseret på Verdenssundhedsorganisationens reviderede histologiske typologi for bløddelstumorer og tumorstadiering på det reviderede Mountain-system til stadieinddeling af lungekræft.
Tumorer blev klassificeret fra 1 til 3 i henhold til den af Coindre rapporterede klassifikation fra den franske sammenslutning af kræftcentre, baseret på tumordifferentiering, mitoseantal og nekrose . Den aktuarmæssige overlevelse blev bestemt ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og overlevelsesforskelle blev sammenlignet ved hjælp af log-rank-testen. Alder, køn, tilstedeværelse eller fravær af symptomer, tumorstørrelse (mindre eller mere end 5 cm), komplet resektion, histologisk celletype, stadium og histologigrad blev analyseret som prædiktorer for overlevelse.
3 Resultater
3.1 Patientkarakteristika og præoperative fund
Den gennemsnitlige alder for de 18 patienter var 50 år (interval 19-73 år). De bestod af 11 kvinder og syv mænd. De vigtigste præsentationsklager var åndenød (syv patienter), brystsmerter (seks patienter), hoste (fire patienter), hæmoptysis (en patient), træthed og vægttab (tre patienter). Otte patienter (44 %) var storrygere eller havde en historie med storrygning. Ni patienter (50 %) var asymptomatiske, og deres tumor blev opdaget på et rutinemæssigt røntgenbillede af brystet.
3.2 Radiologiske fund og tumorplacering
Preoperative røntgenbilleder af brystet og computertomografier (CT) blev gennemgået for alle patienterne. Alle tumorer var solitære masser. Tumoren var lokaliseret i højre lunge hos 12 patienter og i venstre lunge hos seks patienter. Hos 15 patienter udgjorde tumoren en skarpt defineret tæthed. Hos tre patienter var der et infiltrat efter en obstruktion. CT’en viste forkalkning i et tilfælde af malignt histocytofibrom og kavitation i et leiomyosarkom (diameter 12 cm) og et rhabdomyosarkom (diameter 15 cm). Der blev opdaget en moderat unilateral brystudgydelse hos fire patienter.
3.3 Bronkoskopifund og præoperativ patologisk diagnose
Alle patienter gennemgik sputumcytologi og fiberoptisk bronkoskopi. Sidstnævnte viste en tumor, der voksede i bronkiallumen i syv tilfælde (39 %), en bronkialkompression i tre tilfælde (16 %) og et normalt billede i de resterende otte tilfælde (44 %). Sputumcytologi hjalp aldrig til at stille en diagnose. En korrekt præoperativ patologisk diagnose blev opnået i otte tilfælde (44 %): fra bronkoskopiske biopsiprøver i fire tilfælde, CT-vejledt perkutan nåleaspiration i to tilfælde, anterior mediastinotomi i et tilfælde og thorakoskopi i et tilfælde. Der blev aldrig foretaget mediastinoskopi. Den præoperative patologiske diagnose var forkert hos fem patienter (28 %). Der blev ikke gjort yderligere forsøg på at opnå en præoperativ histologisk diagnose for fem patienter, fordi de var storrygere med perifere knuder, der var stærkt mistænkt for at være lungekarcinom.
3.4 Præoperative behandlinger
Femten patienter (83 %) blev opereret uden præoperativ behandling, fordi CT-scanningsdata indikerede, at deres lungesarkom var fuldstændig resektable. Hos to patienter med præoperative diagnoser om udifferentieret sarkom og rhabdomyosarkom, der blev konstateret ved anterior mediastinotomi (patient 1 og 8 i tabel 1), viste CT-scanning tegn på uresektabilitet, dvs. stenose af højre lungearterie og invasion af venstre aurikel hos patient 1 og en enorm masse, der invaderede hele brysthulen hos patient 8 (fig. 1 og 2). Disse to patienter fik seks cyklusser kemoterapi bestående af ifosfamid, doxorubicin, dacarbazin og mesna, som reducerede tumorvolumen med op til 50 %. De gennemgik en fuldstændig resektion af deres lungesarkom 6 uger efter afslutningen af kemoterapien med sygdomsfri resektionsmarginaler hos patient 8 og kun mikroskopisk invasion af venstre ørehule hos patient 1.
Patologiske resultater og opfølgning af 18 patienter med resekteret primært lungesarkom
Patologiske resultater og opfølgning-opfølgning af 18 patienter med resected primær lungesarkom
Patient 1 med et udifferentieret sarkom, der invaderede venstre aurikel (hvide pile), som fik præoperativ kemoterapi. Det nederste billede illustrerer et delvist respons, som blev efterfulgt af fuldstændig makroskopisk resektion.
Patient 1 med et udifferentieret sarkom, der invaderede venstre aurikel (hvide pile), som modtog præoperativ kemoterapi. Det nederste billede illustrerer et delvist respons, som blev efterfulgt af fuldstændig makroskopisk resektion.
Patient 18 med et rhabdomyosarkom, der invaderede hele brysthulen (sort pil), som modtog præoperativ kemoterapi. Det nederste billede illustrerer et delvist respons, som blev efterfulgt af fuldstændig mikroskopisk resektion.
Patient 18 med rhabdomyosarkom, der invaderede hele brysthulen (sort pil), som modtog præoperativ kemoterapi. Det nederste billede illustrerer et partielt respons, som blev efterfulgt af komplet mikroskopisk resektion.
I patient 2 var fuldstændig resektabilitet tvivlsom ifølge CT-scanningen, og derfor gennemgik han to cyklusser af ovennævnte kemoterapi-behandling uden reduktion af tumorvolumen. Ikke desto mindre kunne pneumonectomi udføres med frie resektionsmarginer.
3.5 Operativ strategi og kirurgiske resultater
Alle patienter gennemgik makroskopisk komplet resektion. Der blev foretaget lobektomi hos 12 patienter (66 %). Den blev udvidet til brystvæggen hos to af dem og til diafragmaet hos to andre. Seks patienter (33 %) gennemgik pneumonectomi, som blev udvidet til brystvæggen hos en og til den overlegne vena cava og en del af venstre aurikel, uden kardiopulmonal bypassstøtte, hos en anden (patient 1). I alt fik seks patienter (33 %) udvidet kirurgisk resektion, herunder tre brystvægsresektioner (to ribben i to tilfælde og tre ribben i et tilfælde). Der blev foretaget systematisk mediastinal lymfadenectomi i alle tilfælde. Der var ingen operativ dødelighed og ingen dødelighed 30 dage efter operationen. Morbiditeten 30 dage efter operationen var 33 % og omfattede lungeinfektioner, der ikke krævede assisteret ventilation (n=3), luftlækager, der krævede langvarig brystdrænage i mere end 6 dage (n=2) og øreflimmer (n=1). Den gennemsnitlige hospitalsophold varede 11 dage (interval 7-24 dage).
3.6 Patologiresultater
Den gennemsnitlige diameter af tumorerne var 8,05 cm (interval 2,5-15 cm). Fire tumorer (22%) havde en diameter på mindre end 5 cm og en på mindre end 3 cm. I syv tilfælde invaderede tumorerne kun lungeparenkymet og i syv tilfælde parenkymet og mindst ét stort bronchiallumen. Ingen af tumorerne var begrænset til bronchiallumen. Hos patient 8 (rhabdomyosarkom med en diameter på 15 cm), patient 4 (malignt fibrøst histiocytom med en diameter på 10 cm) og patient 13 (fibrosarkom med en diameter på 7 cm), hvis tumorer invaderede brystvæggen, blev tumoren betragtet som et primært lungesarkom, fordi over 95 % af tumorvolumenet var placeret i lungerne. To patienter (11 %) havde positive resektionsmargener (patient 1 og 13), og patient 13 havde mindst én positiv hylær lymfeknude (N1-involvering). Ingen patient havde N2-involvering. Hos patient 1, der modtog præoperativ kemoterapi for et grad 2 udifferentieret sarkom af usikker resektabilitet, var venstre aurikel infiltreret af nogle maligne celler. Hos patient 13, som fik brystvægsresektion for et fibrosarkom af grad 3, var dele af brystvægsmarginerne invaderet.
3.7 Postoperative behandlinger
Patient 1 og 13, som havde mikroskopisk invaderede resektionsmarginer, blev behandlet med strålebehandling alene. Fire patienter fik postoperativ kemoterapi på grund af formodentlig dårlige patologiske prognostiske faktorer, dvs. store udifferentierede grad 3-tumorer.
3.8 Opfølgning og recidiv
Opfølgningsperioden varierede fra 2 til 144 måneder (gennemsnit 46 måneder). Sarkomet recidiverede hos otte patienter (44 %) som et lokalt tilbagefald og metastatisk spredning hos tre patienter, kun som metastatisk spredning hos tre patienter og kun som et lokalt tilbagefald hos to patienter (se tabel 1). Tre patienter (16,6 %) gennemgik en gentagen kirurgisk resektion af deres recidiverende sarkomer: hos patienterne 6 og 9 resektionerede vi lungemetastaser, og hos patient 15 det tidligere thorakotomi-ar. De to patienter, der fik neoadjuverende kemoterapi for tidligere uoprettelige tumorer, er i live uden tilbagevendende sygdom, henholdsvis 20 og 58 måneder efter operationen.
3.9 Overlevelse
Fem patienter (27,7 %) døde af tilbagevendende sarkom efter en gennemsnitlig periode på 17 måneder (interval 3-48 måneder). Fire andre patienter (22,2 %) døde af ikke-tumørrelaterede årsager. Ni patienter (50 %) er stadig i live, seks af dem er fri for tilbagevendende sygdom, og tre med tilbagevendende sygdom, som blev fuldstændig reseceret i to tilfælde. Den tredje patient, hvis recidivsyge var fuldstændig resected, døde 144 måneder efter det første indgreb af ikke-tumørrelaterede årsager. Den samlede medianoverlevelsestid var 48 måneder, og den aktuarmæssige 5-årsoverlevelse 43 %. Der var en signifikant korrelation mellem stadium og overlevelse: patienter med stadium I-sarkom havde en bedre overlevelse end patienter med stadium IIb (P≪0,05). Det blev ikke konstateret, at tumorgrad og diameter havde indflydelse på overlevelsen. Histologisk subtype, T-faktor, lymfeknudeinvolvering og tilstedeværelsen af mikroskopisk involvering af resektionsgrænserne omfattede for få personer til at muliggøre beregning af statistiske tendenser. De patologiske fund og resultatet er anført for de 18 patienter i tabel 1.
4 Diskussion
Primære sarkomer i lungen er sjældne, og næsten alle beskrivelser af disse tumorer i litteraturen er forvirrende, for det første fordi antallet af resecerede patienter er lille, lige fra 17 i Nascimento og medarbejderes serie til 29 i MacCormack og Martinis serie rapporteret af Burt og Zakowski, og for det andet fordi de fleste serier omfattede både resecerede og ikke-kirurgisk behandlede tumorer . Samlet set kan fem nyere serier, der er offentliggjort mellem 1982 og 1999, sammenlignes med nærværende undersøgelse, som, så vidt vi ved, er den første rapport, der kun omfatter kirurgisk behandlede patienter (tabel 2). Primære lungesarkomer omfatter en bred heterogen gruppe af neoplasmer med morfologiske ligheder med deres blødtvævslignende modstykker. Tidligere rapporter tydede på, at de mest almindelige typer af primære sarkomer i lungen var maligne fibrøse histiocytomer, leiomyosarkomer, fibrosarkomer, hæmangiopericytomer og rhabdomyosarkomer. Malignt fibrøst histiocytom (MFH) viser en blanding af fibroblastisk og histiocytær differentiering. Leiomyosarkomer stammer fra glat muskulatur i de ledende luftveje eller overgangsluftveje eller fra blodkar. Fibrosarkomer stammer fra fibroblaster og er sammensat af spindelceller og kollagen. Rhabdomyosarkomer opstår fra ektopiske skeletmuskelceller eller skyldes mangelfuld differentiering af primitive mesenkymale celler .
Resultater og prognostiske faktorer af lungeresektion for primære sarkomer i litteraturen
Resultater og prognostiske faktorer for lungeresektion for primær sarkom i litteraturen
4.1 Klinisk præsentation og præoperativ diagnose
Lungesarkomer kan optræde i alle livsstadier som en solitær lungeknude eller som en stor tumor i brysthulen. På røntgenbilleder af brystet er de kendt for at fremstå som en velafgrænset masse i lungen, der har tendens til at udvide sig lokalt mod brystvæggen eller mediastinum. I vores serie var de radiologiske fund ikke desto mindre uspecifikke og kunne have vedrørt enhver form for lungekræft. En tumor, der voksede i bronkielumenet, blev fundet hos syv af vores 18 patienter, sammenlignet med 13 ud af 24 i den serie, som Regnard og medarbejdere undersøgte. Vi opnåede præoperative vævsprøver, der førte til korrekt patologisk diagnose i kun 39% af tilfældene.
4.2 Præoperativ kemoterapi og adjuverende behandling
MacCormack og Martini viste, at de 29 patienter i deres serie, der gennemgik en komplet kirurgisk resektion, overlevede betydeligt længere end de otte, der fik strålebehandling, og de fem, der ikke fik nogen behandling . Regnard og medarbejdere bekræftede, at den vigtigste prædiktor for overlevelse var fuldstændig resektion . I denne sammenhæng rapporterer vi for første gang om to patienter med definitivt uoprettelige primære lungesarkomer, for hvilke præoperativ kemoterapi muliggjorde makroskopisk komplet resektion i begge tilfælde og mikroskopisk komplet resektion i et tilfælde (fig. 1 og 2). Disse to patienter var i live og fri for tilbagevendende sygdom henholdsvis 20 og 58 måneder efter operationen. Vi kunne ikke finde andre serier med patienter, der havde fået præoperativ kemoterapi før resektion af primære lungesarkomer. Kun Wu angav i en case report, at præoperativ kemoterapi blev anvendt til en patient med høj kirurgisk risiko for resektable hæmangiopericytomer .
De kriterier, der berettiger postoperativ strålebehandling eller kemoterapi, og deres indvirkning på overlevelsen, kan endnu ikke fastlægges, da de blev givet til forskellige andele af patienterne i de serier, der er rapporteret i litteraturen. Generelt var de, som i vores serie, begrundet ved ufuldstændig resektion, invaderede marginer, lymfeknudeinvolvering og højgrads- eller store tumorer.
4.3 Kirurgisk behandling
Da radikal resektion med patologisk frie marginer, når det er muligt, er den bedste løsning, synes segmentektomier eller kile-resektioner, når de foretages for små perifere tumorer, at øge recidivprocenterne . Når der er tale om en unik tumor, er lobektomi eller om nødvendigt pneumonectomi derfor fortsat den gyldne standard, når tumoren er unik. På grund af den høje procentdel af store tumorer i de fleste serier omfattede resektioner, der var udvidet til brystvæggen, diafragmaet, den overlegne vena cava eller auriklen, seks ud af 18 patienter i vores serie og seks ud af 19 for Bacha og kolleger , som rapporterede om brug af kardiopulmonal bypass hos tre patienter med negative resektionsmargener hos to af dem. Primære lungesarkomer disseminerer sjældent til lymfeknuder, men Regnard og kolleger fandt N2-involvering hos to ud af 20 resecerede patienter og N1-involvering hos tre . Dette berettiger systematisk mediastinal lymfeknudeudskillelse som den, der udføres for enhver lungekræft, hovedsagelig til stadieinddeling, men også med en kurativ hensigt .
4.4 Patologiske resultater
I vores undersøgelse var MFH den mest almindelige histologiske celletype diagnosticeret med udifferentieret sarkom, men i en mindre andel af patienterne end i den serie rapporteret af Bacha og medarbejdere . I alle de andre serier, for hvilke der blev givet patologiske resultater, var leiomyosarcoma imidlertid den hyppigst rapporterede form for primær lungesarcoma . Efter fuldstændig kirurgisk resektion for MFH rapporterede Lee et al. om en bedre overlevelse end efter resektion for andre sarkomer, men ingen andre data synes at understøtte denne rapport. Det er tvivlsomt, om de tre sarkomer, som både var i brystvæggen og i lungen, skal betragtes som primære lungesarkomer eller som brystvægsarkomer. Faktisk kan ingen patologiske undersøgelser udelukke den præcise oprindelse af sådanne sarkomer (malignt fibrøst histiocytom, fibrosarkom og rhabdomyosarcoma). I overensstemmelse med Regnard og medarbejdere har vi betragtet disse læsioner, hvor brystvægsinvasionen var minimal i forhold til lungeinvolveringen, som primære lungesarkomer.
4.5 Prognostiske faktorer
Som allerede nævnt er fuldstændig makroskopisk resektion grundlaget for enhver behandling med et kurativt sigte inden for primære lungesarkomer, men virkningen på overlevelsen af mikroskopisk invaderede margener er fortsat uklar, hovedsagelig fordi den sjældent nævnes i de forskellige undersøgelser. Således er det kun Bacha og medarbejdere, der har rapporteret, at seks patienter ud af 20 havde positive resektionsmargener . Tumorstørrelse var den mest almindeligt individualiserede prognostiske faktor. En størrelse større end 5 cm ifølge Nascimento et al. og større end 4 cm ifølge Jansen og medarbejdere indikerede en dårlig prognose. I den serie, der blev behandlet af MacCormack og Martini og rapporteret af Burt og Zakowski , var der også en tendens til en bedre overlevelse for patienter med tumorer med en diameter på 5 cm eller mindre. Ligesom Regnard og Bacha fandt vi ikke, at tumorstørrelsen havde prognostisk betydning, hvilket sandsynligvis skyldes, at der kun var få små tumorer i disse tre serier. Kun Jansen og medarbejdere påviste, at grad 3 sarkomer havde en dårligere prognose end grad 1 sarkomer . Den foreliggende undersøgelse bekræfter den prognostiske betydning af det reviderede internationale TNM-systemet til stadieinddeling af lungekræft, når det anvendes på primære lungesarkomer, som Regnard og medarbejdere har påvist . Ikke desto mindre blev denne faktor ikke undersøgt i andre serier.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
. ,
,
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)