Udvikling af lægemiddelresistente bakterier
Spskrivning af sulfamethoxazol og trimethoprim tabletter i mangel af en påvist eller stærkt mistænkt bakteriel infektion eller en profylaktisk indikation er usandsynligt, at det vil give patienten fordele og øger risikoen for udvikling af lægemiddelresistente bakterier.
Folatmangel
Sulfamethoxazol og trimethoprim bør gives med forsigtighed til patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion, til patienter med mulig folatmangel (f.eks. ældre, kroniske alkoholikere, patienter, der modtager antikonvulsiv behandling, patienter med malabsorptionssyndrom og patienter i underernæringstilstande) og til patienter med alvorlige allergier eller bronchial astma.
Hæmatologiske ændringer, der tyder på folinsyremangel, kan forekomme hos ældre patienter eller hos patienter med forud eksisterende folinsyremangel eller nyresvigt. Disse virkninger er reversible ved folinsyrebehandling.
Hæmolyse
I personer med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel kan der forekomme hæmolyse. Denne reaktion er ofte dosisrelateret (se KLINISK FARMACOLOGI og DOSERING OG ADMINISTRATION).
Hypoglykæmi
Fælde af hypoglykæmi hos ikke-diabetiske patienter, der behandles med sulfamethoxazol og trimethoprim, ses sjældent og opstår normalt efter få dages behandling. Patienter med nyrefunktionsnedsættelse, leversygdom, underernæring eller patienter, der får høje doser sulfamethoxazol og trimethoprim, er særligt udsatte.
Phenylalaninmetabolisme
Trimethoprim er blevet bemærket at forringe phenylalaninmetabolismen, men dette er uden betydning hos phenylketonuriske patienter på passende kostrestriktion.
Porfyri og hypotyreoidisme
Som med alle lægemidler, der indeholder sulfonamider, er forsigtighed tilrådeligt hos patienter med porfyri eller thyroideadysfunktion.
Anvendelse ved behandling af og profylakse for Pneumocystis jiroveci-pneumoni hos patienter med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS): AIDS-patienter tolererer eller reagerer muligvis ikke på sulfamethoxazol og trimethoprim på samme måde som ikke-AIDS-patienter. Forekomsten af bivirkninger, især udslæt, feber, leukopeni og forhøjede aminotransferase (transaminase)-værdier, ved behandling med sulfamethoxazol og trimethoprim hos AIDS-patienter, der behandles for P. jiroveci pneumoni, er blevet rapporteret som værende stærkt forøget sammenlignet med den forekomst, der normalt er forbundet med brugen af sulfamethoxazol og trimethoprim hos ikke-AIDS-patienter. Bivirkninger er generelt mindre alvorlige hos patienter, der får sulfamethoxazol og trimethoprim til profylakse. En historie med mild intolerance over for sulfamethoxazol og trimethoprim hos AIDS-patienter synes ikke at forudsige intolerance over for efterfølgende sekundær profylakse. 7 Hvis en patient imidlertid udvikler hududslæt eller andre tegn på bivirkning, skal behandlingen med sulfamethoxazol og trimethoprim revurderes (se ADVARSEL).
Ko-administration af sulfamethoxazol og trimethoprim og leucovorin bør undgås ved P. jiroveci pneumoni (se ADVARSEL).
Elektrolytforstyrrelser
Høj dosering af trimethoprim, som anvendes til patienter med P. jiroveci pneumoni, inducerer en progressiv, men reversibel stigning i serumkaliumkoncentrationerne hos et betydeligt antal patienter. Selv behandling med anbefalede doser kan forårsage hyperkaliæmi, når trimethoprim administreres til patienter med underliggende forstyrrelser i kaliummetabolismen, med nyreinsufficiens, eller hvis der samtidig gives lægemidler, der er kendt for at inducere hyperkaliæmi. Nøje overvågning af serumkalium er påkrævet hos disse patienter.
Svær og symptomatisk hyponatriæmi kan forekomme hos patienter, der får sulfamethoxazol og trimethoprim, især til behandling af P. jiroveci pneumoni. Evaluering for hyponatriæmi og passende korrektion er nødvendig hos symptomatiske patienter for at forebygge livstruende komplikationer.
Under behandlingen skal der sikres tilstrækkelig væskeindtagelse og urinproduktion for at forhindre krystalluri. Patienter, der er “langsomme acetylatorer”, kan være mere tilbøjelige til idiosynkratiske reaktioner på sulfonamider.
Informationer til patienterne: Patienter bør informeres om, at antibakterielle lægemidler, herunder sulfamethoxazol og trimethoprim tabletter, kun bør anvendes til behandling af bakterielle infektioner. De behandler ikke virale infektioner (f.eks. forkølelse). Når sulfamethoxazol og trimethoprim tabletter ordineres til behandling af en bakteriel infektion, skal patienterne informeres om, at selv om det er almindeligt at føle sig bedre tidligt i behandlingsforløbet, skal medicinen tages præcis som anvist. Hvis man springer doser over eller ikke gennemfører hele behandlingsforløbet, kan det (1) mindske effektiviteten af den øjeblikkelige behandling og (2) øge sandsynligheden for, at bakterierne udvikler resistens og ikke kan behandles med sulfamethoxazol og trimethoprim tabletter eller andre antibakterielle lægemidler i fremtiden.
Patienterne bør instrueres om at opretholde et tilstrækkeligt væskeindtag for at forebygge krystalluri og stendannelse.
Diarré er et almindeligt problem forårsaget af antibiotika, som normalt ophører, når antibiotikaet ophører. Nogle gange kan patienter efter påbegyndt behandling med antibiotika udvikle vandig og blodig afføring (med eller uden mavekramper og feber) selv så sent som to eller flere måneder efter, at de har taget den sidste dosis af antibiotikaet. Hvis dette sker, skal patienterne kontakte deres læge så hurtigt som muligt.
Laboratoriske undersøgelser: Komplet blodtælling bør foretages hyppigt hos patienter, der får sulfamethoxazol og trimethoprim; hvis der konstateres en betydelig reduktion i tallet af et hvilket som helst dannet blodelement, bør sulfamethoxazol og trimethoprim seponeres. Urinanalyser med omhyggelig mikroskopisk undersøgelse og nyrefunktionstest bør udføres under behandlingen, især for de patienter med nedsat nyrefunktion.
Lægemiddelinteraktioner:
Potentiale for, at sulfamethoxazol og trimethoprim påvirker andre lægemidler
Trimethoprim er en inhibitor af CYP2C8 samt OCT2-transporter. Sulfamethoxazol er en inhibitor af CYP2C9. Forsigtighed anbefales, når sulfamethoxazol og trimethoprim administreres sammen med lægemidler, der er substrater af CYP2C8 og 2C9 eller OCT2.
I ældre patienter, der samtidig modtager visse diuretika, primært thiazider, er der rapporteret om en øget forekomst af trombocytopeni med purpura.
Det er rapporteret, at sulfamethoxazol og trimethoprim kan forlænge protrombintiden hos patienter, der modtager antikoagulans warfarin (et CYP2C9-substrat). Man skal være opmærksom på denne interaktion, når sulfamethoxazol og trimethoprim gives til patienter, der allerede er i antikoagulationsbehandling, og koagulationstiden skal revurderes.
Sulfamethoxazol og trimethoprim kan hæmme den hepatiske metabolisme af phenytoin (et CYP2C9-substrat). Sulfamethoxazol og trimethoprim, givet i en almindelig klinisk dosis, forlængede halveringstiden for phenytoin med 39 % og nedsatte den metaboliske clearancehastighed for phenytoin med 27 %. Ved samtidig indgift af disse lægemidler skal man være opmærksom på mulig overdreven phenytoinvirkning.
Sulfonamider kan også fortrænge methotrexat fra plasmaproteinbindingssteder og kan konkurrere med den renale transport af methotrexat, hvorved de frie methotrexatkoncentrationer øges.
Der er rapporteret om markant, men reversibel nefrotoksicitet ved samtidig indgift af sulfamethoxazol og trimethoprim og cyclosporin hos nyretransplanterede recipienter.
Højere digoxinblodniveauer kan forekomme ved samtidig behandling med sulfamethoxazol og trimethoprim, især hos ældre patienter. Serumdigoxinniveauerne bør overvåges.
Forhøjede sulfamethoxazol-blodniveauer kan forekomme hos patienter, der også modtager indometacin.
Fragelige rapporter tyder på, at patienter, der modtager pyrimethamin som malariaprofylakse i doser på over 25 mg ugentligt, kan udvikle megaloblastisk anæmi, hvis der ordineres sulfamethoxazol og trimethoprim.
Effektiviteten af tricykliske antidepressiva kan nedsættes ved samtidig indgift af sulfamethoxazol og trimethoprim.
Sulfamethoxazol og trimethoprim potenserer virkningen af orale hypoglykæmiske midler, der metaboliseres af CYP2C8 (f.eks, pioglitazon, repaglinid og rosiglitazon) eller CYP2C9 (f.eks. glipizid og glyburid) eller elimineres renalt via OCT2 (f.eks. metformin). Yderligere overvågning af blodglukose kan være påkrævet.
I litteraturen er der rapporteret et enkelt tilfælde af toksisk delirium efter samtidig indtagelse af sulfamethoxazol/trimethoprim og amantadin (et OCT2-substrat). Der er også rapporteret om tilfælde af interaktioner med andre OCT2-substrater, memantin og metformin.
I litteraturen er der rapporteret om tre tilfælde af hyperkaliæmi hos ældre patienter efter samtidig indtagelse af sulfamethoxazol/trimethoprim og en angiotensin-konverterende enzymhæmmer. 8,9
Medicin/laboratorieprøveinteraktioner: Sulfamethoxazol og trimethoprim, specifikt trimethoprim-komponenten, kan interferere med en serummethotrexat-assay som bestemt ved den kompetitive bindingsprotein-teknik (CBPA), når en bakteriel dihydrofolatreduktase anvendes som bindingsprotein. Der forekommer imidlertid ingen interferens, hvis methotrexat måles ved hjælp af en radioimmunoassay (RIA).
Fordelingen af sulfamethoxazol og trimethoprim kan også interferere med Jaffé alkalisk picratreaktionsassay for kreatinin, hvilket resulterer i overvurderinger på ca. 10 % i intervallet af normale værdier.
Carcinogenese, mutagenese, forringet fertilitet:
Carcinogenese: Sulfamethoxazol var ikke kræftfremkaldende, da det blev vurderet i en 26 ugers tumorigene musestudie (Tg-rasH2) ved doser på op til 400 mg/kg/dag sulfamethoxazol; svarende til 2,4 gange den menneskelige systemiske eksponering (ved en daglig dosis på 800 mg sulfamethoxazol b.i.d.).
Mutagenese: Der er ikke udført in vitro bakterieforsøg med omvendt mutation i henhold til standardprotokollen med sulfamethoxazol og trimethoprim i kombination. En in vitro-test for kromosomale aberrationer i humane lymfocytter med sulfamethoxazol/trimethoprim var negativ. I in vitro- og in vivo-tests på dyrearter skadede sulfamethoxazol/trimethoprim ikke kromosomer. In vivo mikronukleus-assays var positive efter oral indgift af sulfamethoxazol/trimethoprim. Observationer af leukocytter fra patienter, der er behandlet med sulfamethoxazol og trimethoprim, viste ingen kromosomale abnormiteter.
Sulfamethoxazol alene var positivt i et in vitro bakterieassay med omvendt mutation og i in vitro mikronukleusassays med dyrkede humane lymfocytter.
Trimethoprim alene var negativt i in vitro bakterieassays med omvendt mutation og i in vitro kromosomale aberrationsassays med Chinese Hamster ovarie- eller lungeceller med eller uden S9-aktivering. I in vitro Comet-, mikronukleus- og kromosomskadeassays med dyrkede humane lymfocytter var trimethoprim positivt. Hos mus efter oral indgift af trimethoprim blev der ikke registreret DNA-skader i Comet-assays af lever, nyre, lunge, milt eller knoglemarv.
Forringelse af fertiliteten: Der blev ikke observeret nogen skadelige virkninger på fertilitet eller generel reproduktionsevne hos rotter, der fik orale doser så høje som 350 mg/kg/dag sulfamethoxazol plus 70 mg/kg/dag trimethoprim doser, der er omtrent to gange den anbefalede daglige dosis til mennesker på basis af kropsoverflade.
Graviditet:
Selv om der ikke findes nogen store, velkontrollerede undersøgelser af brugen af sulfamethoxazol og trimethoprim hos gravide kvinder, rapporterede Brumfitt og Pursell 10 i en retrospektiv undersøgelse resultatet af 186 graviditeter, hvor moderen fik enten placebo eller sulfamethoxazol og trimethoprim. Forekomsten af medfødte abnormiteter var 4,5 % (3 ud af 66) hos dem, der fik placebo, og 3,3 % (4 ud af 120) hos dem, der fik sulfamethoxazol og trimethoprim. Der var ingen abnormiteter hos de 10 børn, hvis mødre fik lægemidlet i første trimester. I en separat undersøgelse fandt Brumfitt og Pursell heller ingen medfødte abnormiteter hos 35 børn, hvis mødre havde fået oral sulfamethoxazol og trimethoprim på befrugtningstidspunktet eller kort tid derefter.
Da sulfamethoxazol og trimethoprim kan forstyrre folinsyremetabolismen, bør sulfamethoxazol og trimethoprim kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.
Teratogene virkninger: Graviditetskategori D.
Data om mennesker:
Human data:
Selv om der ikke findes nogen store prospektive, velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder og deres børn, tyder nogle retrospektive epidemiologiske undersøgelser på en sammenhæng mellem eksponering i første trimester for sulfamethoxazol/trimethoprim med en øget risiko for medfødte misdannelser, især neuralrørsdefekter, kardiovaskulære abnormiteter, urinvejsdefekter, mundspaltninger og klumpfod. Disse undersøgelser var imidlertid begrænset af det lille antal eksponerede tilfælde og manglen på justering for flere statistiske sammenligninger og for forstyrrende faktorer. Disse undersøgelser er yderligere begrænsede af genkaldelses-, udvælgelses- og informationsbias og af begrænset generaliserbarhed af deres resultater. Endelig varierede resultatmålingerne fra undersøgelse til undersøgelse, hvilket begrænser sammenligninger på tværs af undersøgelserne. Andre epidemiologiske undersøgelser påviste heller ikke statistisk signifikante sammenhænge mellem eksponering for sulfamethoxazol/trimethoprim og specifikke misdannelser.
Data om dyr:
I rotter gav orale doser af enten 533 mg/kg sulfamethoxazol eller 200 mg/kg trimethoprim teratologiske virkninger, der hovedsageligt viste sig som ganespalte. Disse doser er ca. 5 og 6 gange den anbefalede samlede daglige dosis for mennesker på basis af kroppens overfladeareal. I to undersøgelser på rotter blev der ikke observeret teratologi, når 512 mg/kg sulfamethoxazol blev anvendt i kombination med 128 mg/kg trimethoprim. I nogle kaninundersøgelser var der en generel stigning i fostertab (døde og resorberede konceptusser) forbundet med doser af trimethoprim 6 gange den humane terapeutiske dosis baseret på kropsoverfladeareal.
Nonteratogene virkninger: Se afsnittet KONTRAINDIKATIONER.
Sygeplejemødre: Niveauerne af trimethoprim/sulfamethoxazol i modermælk er ca. 2 % til 5 % af den anbefalede daglige dosis til spædbørn over 2 måneder. Forsigtighed bør udvises, når sulfamethoxazol og trimethoprim administreres til en ammende kvinde, især ved amning, gulsot, syge, stressede eller for tidligt fødte børn på grund af den potentielle risiko for bilirubinforflytning og kernicterus.
Pædiatrisk brug: Sulfamethoxazol og trimethoprim er kontraindiceret til spædbørn under 2 måneder (se afsnittene INDIKATIONER og KONTRAINDIKATIONER).
Geriatrisk brug: Kliniske undersøgelser af sulfamethoxazol og trimethoprim omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner.
Der kan være en øget risiko for alvorlige bivirkninger hos ældre patienter, især når der foreligger komplicerende forhold, f.eks. nedsat nyre- og/eller leverfunktion, mulig folatmangel eller samtidig brug af andre lægemidler. Alvorlige hudreaktioner, generaliseret knoglemarvsundertrykkelse (se afsnittene ADVARSEL og Bivirkninger), et specifikt fald i blodpladerne (med eller uden purpura) og hyperkaliæmi er de hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger hos ældre patienter. Hos dem, der samtidig modtager visse diuretika, primært thiazider, er der blevet rapporteret en øget forekomst af trombocytopeni med purpura. Forhøjede digoxinblodniveauer kan forekomme ved samtidig behandling med sulfamethoxazol og trimethoprim, især hos ældre patienter. Serumdigoxinniveauerne bør overvåges. Hæmatologiske ændringer, der indikerer folinsyremangel, kan forekomme hos ældre patienter. Disse virkninger er reversible ved folinsyrebehandling. Der bør foretages passende doseringsjusteringer til patienter med nedsat nyrefunktion, og anvendelsesperioden bør være så kort som muligt for at minimere risikoen for uønskede reaktioner (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION). Trimethoprim-komponenten i sulfamethoxazol og trimethoprim kan forårsage hyperkaliæmi, når den administreres til patienter med underliggende lidelser i kaliummetabolismen, med nyreinsufficiens eller når den gives samtidig med lægemidler, der er kendt for at inducere hyperkaliæmi, såsom angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Nøje overvågning af serumkalium er påkrævet hos disse patienter. Ophør af behandling med sulfamethoxazol og trimethoprim anbefales for at hjælpe med at sænke kaliumserumniveauet. Sulfamethoxazol- og trimethoprimtabletter indeholder 1,8 mg natrium (0,08 mEq) natrium pr. tablet. Sulfamethoxazol- og trimethoprimtabletter med dobbelt styrke indeholder 3,6 mg (0,16 mEq) natrium pr. tablet.
Farmakokinetiske parametre for sulfamethoxazol var ens for geriatriske forsøgspersoner og yngre voksne forsøgspersoner. Den gennemsnitlige maksimale serumtrimethoprimkoncentration i trimethoprim var højere og den gennemsnitlige renale clearance af trimethoprim var lavere hos geriatriske forsøgspersoner sammenlignet med yngre forsøgspersoner (se KLINISK FARAKOLOGI: Geriatrisk farmakokinetik).