Laktatfysiologi i sundhed og sygdom

Principielle måder at fjerne laktat fra plasma på.

Øget glykolyse

For at understøtte en stigning i glykolysen kræves NAD+ fra omdannelsen af pyruvat til laktat, er der behov for. Aktiviteten af phosphofructokinase (PFK) er hastighedsbegrænsende. Faldet i ATP efter f.eks. hypoxæmi, anæmi, hypoperfusion, hård træning og kulilteforgiftning stimulerer alle PFK, da AMP stiger. Desuden stimulerer både endogen sekretion og exogent indgivne katekolaminer også glykolysen.

Ved hård træning producerer type II-myocytter store mængder laktat (koncentrationerne kan stige til 25 mmol liter-1 uden langtidsfølger; se ovenfor). Dette dækker en del af det øgede energibehov i hjertet (fig. 4). Efter hård træning og under en blid “nedvarmning” står type I-muskelfibre for en øget andel af laktatmetabolismen.

Ureguleret glykolyse, induceret af fructoseholdige parenterale fodringsregimer, er nu af historisk interesse.

Metabolismefejl

Aktiviteten af pyruvatdehydrogenase (Fig. 1) er nedsat ved medfødte stofskiftefejl, thiaminmangel og ved endotoxin.4 Proteinkatabolisme, som skyldes kritisk sygdom eller malignitet, producerer alanin, som omdannes til pyruvat. Enhver defekt i Kreb’s cyklus eller elektrontransportkæden medfører, at pyruvat ophobes.

Den nedsatte hepatiske laktatclearance

Leveren modtager 25 % af hjertets output. Den hepatiske portalvenen leverer 75 % af leverens blodgennemstrømning og 50-60 % af dens ilt. Ændringer i hepatisk blodgennemstrømning og hepatisk iltforsyning samt iboende hepatisk sygdom påvirker alle leverens evne til at metabolisere laktat.

Det er kun, når leverens blodgennemstrømning er reduceret til 25 % af det normale, at der er en reduktion i laktatclearance. Ved alvorligt chok bliver laktatoptagelsen via monokarboxylattransporteren mættet, udviklingen af en intracellulær acidose hæmmer glukoneogenesen, og den reducerede leverblodgennemstrømning leverer mindre laktat til metabolisme. Under anaerobe forhold bliver glykolyse den fremherskende metode til hepatisk energiproduktion. Leveren bliver således et laktatproducerende organ i stedet for at bruge laktat til glukoneogenese (fig. 4).

Orale hypoglykæmiske lægemidler

Glukoneogenese leverer NAD+ , der er nødvendigt for at omdanne laktat til pyruvat (fig. 4). Biguanide orale hypoglykæmiske lægemidler hæmmer den hepatiske og renale glukoneogenese (selv om metformin kun synes at påvirke laktatmetabolismen i tilfælde af nedsat nyrefunktion). Metformin er kontraindiceret ved nedsat nyre- og leverfunktion. Tilførslen af NAD+ er sårbar over for krav fra andre enzymsystemer, f.eks. alkoholdehydrogenase. Dette får betydning, når det aktiveres ved ethanolintoxikation. Glukoneogenesen er nedsat ved type I-diabetes.

Hartmanns opløsning

Den stærke ionforskel i Hartmanns opløsning er 28 meq liter-1, hvilket er tættere på den normale værdi på 40-42 meq liter-1 end saltvand 0,9 %, hvor SID’en er nul. Hartmann’s opløsning resulterer derfor i mindre hyperchloraemisk acidose end saltvand 0,9 %. Laktat (29 mmol liter-1) vil virke som en stærk ion og kan midlertidigt resultere i acidose, indtil det metaboliseres af leveren5 .

Sepsis

Og selv om overproduktion af laktat fra fagocytiske celler som reaktion på endotoksin eller vævstraume er årsag til en del af stigningen i laktat i septiske tilstande, sker der også et fald i hepatisk laktatudtrækning og -udnyttelse.

Kronisk sygdom

Den kronisk syge levers nedsatte evne til at håndtere laktat bliver tydelig, når den perifere produktion øges, eller der opstår yderligere leverskade.

Mindsket ekstra hepatisk metabolisme

Mitokondrie-rige væv vil ikke kunne metabolisere laktat, når deres iltforsyning svigter, eller hvis der er iboende abnormiteter i de oxidative veje. Under sådanne omstændigheder vil de ligesom leveren blive laktatproducerende væv i stedet for forbrugende væv.

Reduceret renal udskillelse

Nyrerne håndterer laktat ved udskillelse, glukoneogenese og oxidation. Da den renale tærskelværdi er 6-10 mmol liter-1, er den renale udskillelse kun signifikant ved hyperlaktaæmi.

Laktat og kritisk sygdom

Blodlaktatkoncentrationer >5 mmol liter-1 hos patienter med svær acidose pH <7.35 eller baseunderskud større end 6 medfører en dødelighed på 80 %.6

Hjertetilstand og genoplivning

Helkropshypoxi, der opstår under hjertestop eller alvorlig hypovolæmi, udløser anaerobt stofskifte. Laktatkoncentrationer afspejler direkte den cellulære hypoxi. Derfor er laktatkoncentrationer under hjertestop på hospitalet og 1 time efter genoptagelse af spontan cirkulation forudsigelige for overlevelse.7

Sepsis

Under systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) eller tidlig sepsis kan hyperlaktaæmi afspejle vævshypoxi. En tidlig forbedring af ilttilførslen forbedrer resultatet.8 Det er vanskeligt at fortolke laktatkoncentrationer hos patienter med etableret sepsis. Stabile septiske patienter har forhøjet ilttilførsel, og vævets iltniveauer overstiger generelt de niveauer, der udløser anaerob metabolisme. Forringet laktatclearance er normalt mere betydningsfuld end øget produktion. Aerob laktatproduktion hos sådanne patienter kan være involveret i modulering af kulhydratmetabolismen under stress.9 Dichloracetat øger aktiviteten af pyruvatdehydrogenase og sænker blodlaktatkoncentrationerne hos septiske patienter, men har ingen effekt på hæmodynamikken eller overlevelsen.10

Intestinalt infarkt

Guthypoxi forårsager anaerob metabolisme. Leveren modtager mere laktat fra portalvenen. I første omgang bliver dette oxideret eller omdannet til glukose af de periportale hepatocytter. Bakteriel translokation og dybtgående væskeforskydninger bidrager til cirkulationskollaps. Den samlede ilttilførsel falder. Endogen katekolaminfrigivelse forsøger at støtte cirkulationen, men vil også øge glykolysen og laktatdannelsen. Efterhånden som choket udvikler sig, falder den hepatiske blodgennemstrømning, og intracellulær acidose hæmmer glukoneogenesen fra laktat. Leveren producerer i stedet for at fjerne laktat. Intestinale bakterier metaboliserer glukose og kulhydrat til d-laktat. Dette metaboliseres kun langsomt af LDH hos mennesker og bidrager til den eskalerende mælkesyreacidose.