Makroprolaktinæmi hos en patient med invasivt makroprolaktinom: En case report og minireview

Abstract

Baggrund. Makroprolaktin, den højmolekylære prolaktinisoform, anses for at være et inaktivt in vivo produkt med ekstrapituitær oprindelse. Patienter med makroprolaktinæmi er normalt asymptomatiske og har negativ hypofyseafbildning. På baggrund af disse data anbefaler de fleste forfattere ikke behandling og langtidsopfølgning hos personer med makroprolaktinæmi. Der er imidlertid beviser for overlappende kliniske træk hos personer med hyperprolaktinæmi på grund af monomerisk eller “big big” PRL-isoform. Case Presentation. Vi præsenterer en 35-årig kvindelig patient med sekundær amenoré, let overvægt, hirsutisme, hovedpine og sløret syn. Hormonel evaluering afslørede en ekstrem hyperprolaktinæmi (PRL = 10 610 mIU/L) næsten udelukkende på grund af makroprolaktin isoform (MPRL = 10 107 mIU/L; genopretning efter PEG-udfældning 4,7 %) og hypogonadotropisk hypogonadisme. Et invasivt hypofyse-makroadenom blev visualiseret på MRT, og cabergolinbehandling blev indledt. Forsvindelse af kliniske tegn og symptomer, normalisering af gonadotropinniveauer og genoprettelse af regelmæssige ægløsende menstruationscyklusser efter 1 års behandling er argumenter til fordel for bevaret-macroprolactinbioaktivitet i dette tilfælde. Det signifikante fald i MPRL-niveauerne og tumorvolumen som reaktion på dopaminagonistbehandling tyder på, at denne isoform har tumoroprindelse. Konklusioner. Selv om makroprolaktinæmi anses for at være en godartet tilstand, bør hypofyseafbildning, dopaminagonistbehandling og forlænget opfølgning anbefales i nogle særlige tilfælde.

1. Baggrund

Der er blevet identificeret tre forskellige isoformer af cirkulerende humant prolaktin (PRL): et monomer (“lille” PRL med en molekylvægt på 23 kDa), et 50 kDa “stort” PRL og en højmolekylær form (>l00 kDa), benævnt “big big” eller makroprolaktin . Under fysiologiske forhold udgør den monomere PRL 80-90 %, den “store” PRL mindre end 10 %, og makroprolactin (MPRL) udgør en ubetydelig lille procentdel af den samlede PRL-mængde. Makroprolaktinæmi er en tilstand af hyperprolaktinæmi, der er karakteriseret ved fremherskende tilstedeværelse af den højmolekylære PRL-isoform i cirkulationen, som er blevet betragtet som biologisk ikke-aktiv . På den anden side er der offentliggjort data om overlapning af de vigtigste kliniske symptomer i forbindelse med hyperprolaktinæmi hos personer med ægte hyperprolaktinæmi og personer med makroprolaktinæmi . I denne artikel beskrives et tilfælde af invasivt hypofyse-makroadenom og sekundær amenoré med ekstremt forhøjede PRL-niveauer næsten udelukkende på grund af makroprolaktinæmi, der med succes blev behandlet med dopaminagonist. En minireview af litteraturen om dette emne er også inkluderet i papiret som et separat afsnit.

2. Case Presentation

Vi præsenterer en 35-årig kvindelig patient, der klagede over sekundær amenoré, let overvægt, hirsutisme, alvorlig hovedpine og sløret syn. Hun havde menarche som 15-årig efterfulgt af regelmæssige menstruationer indtil 20-årsalderen, hvor der opstod en oligomenoré. Efter gynækologisk konsultation blev der påbegyndt behandling med Dydrogesteron (duphaston) med en standarddosisregime: 10 mg dagligt fra den 16. til den 25. dag i menstruationscyklus. Der blev i første omgang opnået et godt terapeutisk respons, og patienten kunne opretholde en regelmæssig menstruationscyklus i ca. et år. Derefter opstod der tilbagefald af oligomenoré på trods af den dobbelte forøgelse af didrogesterondosis. Behandlingen blev afbrudt, hvilket resulterede i en permanent amenoré. Patienten blev henvist til Universitetshospitalet for Endokrinologi, hvor der blev foretaget fuldstændige kliniske og hormonelle evalueringer. Fysisk undersøgelse afslørede mild hirsutisme (Ferriman-Gallwey-score = 13), visceral fedme (BMI = 31,2 %) og ingen galaktorrhea. Hormonel analyse: Venøse blodprøver blev taget om morgenen efter 30 minutters hvile (prøvetagning vedrørte den anden og tredje optagelse foretaget i den tidlige follikulære fase af menstruationscyklus) (tabel 1) (Tabel 1). Serum PRL, E2, LH, FSH og testosteron (T) blev målt ved brug af kommercielt tilgængelige kits “Immunotech” (Beckman-Coulter, Frankrig) med analytisk følsomhed: for PRL < 14,5 mIU/L; for LH og FSH < 0,2 IU/L; for E2 < 22,02 pmol/L; og for T < 0,087 nmol/L, hhv. referenceintervaller (kvindelige forsøgspersoner): PRL < 550 mIU/L; LH (follikulær fase): 2,0-10,0 U/L; FSH (follikulær fase): 1,0-10,0 U/L; E2 (follikulær fase): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Der blev anvendt et følsomt immunoradiometrisk assay (intra- og interassay CV: henholdsvis 2,8 % og 8 %) til PRL-detektion, hvor koncentrationerne blev bestemt to gange, i serummet umiddelbart efter optøning og i supernatanten efter præcipitation med polyethylenglycol (PEG 8000). Procentdelen af makroprolaktin (MPRL) blev beregnet ved hjælp af følgende formel: MPRL% = (PRL-serum – PRL-supernatant) × 100/PRL-serum. Resultaterne af PEG-fældningstesten blev præsenteret som en genfindelsesprocent (fri PRL) = 100 % – MPRL %. Makroprolaktinæmi blev anset for at være til stede, når en genvindingsprocent var <40 %, og monomer PRL-niveauerne efter PEG-behandling lå inden for normalområdet . Hormonanalysen viste normal skjoldbruskkirtelfunktion (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), testosteronniveauer (T = 2,4 nmol/L), ekstremt høje serum-PRL-niveauer (PRL = 10610 mIU/L) og undertrykte gonadotropinniveauer (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). PEG-fældningstest afslørede, at hyperprolaktinæmi næsten udelukkende skyldtes tilstedeværelsen af den højmolekylære prolaktinisoform (MPRL = 10 107 mIU/L; recovery = 4,7 %). Instrumentel evaluering: Euvulatorisk funktionsvurdering var baseret på transvaginal ultralydsfolliculometri udført af en enkelt erfaren gynækolog ved hjælp af Toshiba Eccocee (SSA-340A) ultralydsmaskine. Gentagne undersøgelser viste stærkt nedsat folliculogenese og anovulation. Kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med høj opløsning afslørede et invasivt makroadenom (21 13 mm) med involvering af venstre sinus cavernosus (venstre interne carotisarterie omsluttet) og ingen tegn på kompression af det optiske chiasma (figur 1(a), 1(b) og 1(c)). Ved den oftalmologiske undersøgelse blev der ikke påvist nogen synsfeltunderskud. Behandling: Behandling: Cabergolinbehandling blev indledt i en dosis på 2,0 mg om ugen. Opfølgning: Stabil normoprolaktinæmi og fuldstændig forsvinden af de kliniske symptomer med normalisering af menstruationscyklus blev opnået efter et års cabergolinbehandling (2 mg/uge; kumulativ dosis = 96 mg). Genoprettelse af ægløsning blev objektiveret ved transvaginal ultralydsfolliculometri. Betydeligt vægttab (7 kg; 8,2 %; BMI = 28,6 kg/m2) og gavnlig virkning af dopaminagonistbehandling på hovedpine og almen tilstand blev også rapporteret af patienten (tabel 1). Der blev registreret en markant reduktion i tumorstørrelsen på MRT efter 1 års cabergolinbehandling (figur 2(a), 2(b) og 2(c)).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 1

Postkontrast T1-vægtet MRI på diagnosetidspunktet: koronale snit, der visualiserer hypofyse-makroadenom med invasion af den venstre sinus cavernosus.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

3. Minireview af litteraturen

Spørgsmål vedrørende den biologiske aktivitet og stedet for makroprolaktinsyntese er stadig ikke helt afklaret. Ifølge litteraturen er størstedelen af patienterne med makroprolaktinæmi oligo- eller asymptomatiske, hvilket understøtter hypotesen om en nedsat biologisk aktivitet af den højmolekylære prolaktinisoform . På den anden side er der nok publikationer om overlapning af de vigtigste kliniske symptomer i forbindelse med hyperprolaktinæmi (oligomenoré, galaktoré osv.) hos personer med monomerisk hyperprolaktinæmi og personer med makroprolaktinæmi . Denne uenighed kunne forklares med heterogeniteten i MPRL-strukturen. I de fleste tilfælde består den højmolekylære form af komplekser af PRL og anti-PRL-autoantistoffer overvejende af IgG-klassen, der er specifikke for humant PRL med lav affinitet og høj kapacitet . I sjældne tilfælde findes MPRL som komplekser af PRL med IgA og IgM eller aggregater af kovalente eller ikke-kovalente polymerer af monomerisk PRL . Makroprolaktin bestående af PRL-IgG-komplekser har vist sig at udøve en fuld bioaktivitet in vitro, men en nedsat bioaktivitet in vivo , hvilket anses for at være et resultat af den lavere biotilgængelighed på grund af nedsat transendothelial overførsel af højmolekylære komplekser .

Makroprolaktinsyntese menes at være et ekstrapituitært postsekretorisk fænomen . På den anden side afsløres hypofyse adenomer hos omkring en fjerdedel af patienterne med makroprolaktinæmi . En nyere undersøgelse baseret på MRT med postkontrastforstærkning har endda vist patologiske hypofyseskanninger hos 44 % af makroprolaktinæmiske personer . To forklaringer er mulige: en sameksistens af hypofyseadenom og makroprolaktinæmi eller makroprolaktinproduktion fra hypofysetumoren selv. Litteraturdata har givet beviser til fordel for begge muligheder. Leslie et al. har påvist et normalt kromatografisk mønster med overvægt af den monomere prolaktinisoform i vævsprøver fra hypofyseadenomer hos patienter med makroprolaktinæmi – et argument, der støtter hypotesen om en perifer mekanisme for makroprolaktinsyntese . I modsætning hertil har to undersøgelser påvist signifikant højere koncentrationer af big-big PRL i ekstrakter fra prolaktinomvæv sammenlignet med dem i prøver fra normal adenohypofyse . Sameksistens af hypofysens ikke-fungerende adenom og makroprolaktinæmi kunne antydes hos patienter med oligosymptomatisk klinisk præsentation. Hidtil er der kun blevet offentliggjort en enkelt sag til støtte for tesen om tumorisk oprindelse af MPRL. Lakatos et al. præsenterede historien om en 80-årig mand med en intra- og parasellær hypofysetumor (21 12 mm i størrelse) og markant hyperprolaktinæmi hovedsagelig på grund af makroprolaktinæmi (PRL i alt 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; recovery 15,2%). Patienten havde mild subklinisk primær hypothyreose, lavnormale gonadotropiner, nedsat testosteronniveau, ingen hypokorticisme og væksthormonmangel. Der blev opnået stabil normoprolaktinæmi og en bemærkelsesværdig skrumpning af hypofysetumoren efter 9 måneders behandling med dopaminagonist (Quinagolid). På baggrund af dette gode terapeutiske respons foreslog forfatterne, at makroprolaktin hos denne patient stammer fra en tumor. Ikke desto mindre giver dette tilfælde ikke stærke beviser for den biologiske aktivitet af makroprolaktin. På den ene side har størstedelen af de mandlige patienter med prolaktinomer en oligosymptomatisk præsentation med nedsat libido som den mest almindelige manifestation. På den anden side kan den hypogonadotropiske hypogonadisme i dette særlige tilfælde ikke kun være et resultat af den markante hyperprolaktinæmi, men også af tumormasseeffekten. Desuden kan patientens alder ikke udelukkes som en yderligere faktor for de lave testosteronniveauer.

4. Diskussion

Vores kvindelige patient med invasivt makroprolaktinom og påvist makroprolaktinæmi med ekstremt høje PRL-niveauer og typisk klinisk præsentation repræsenterer et eksempel på, at den højmolekylære PRL-isoform i nogle om end meget sjældne tilfælde kan udøve bevaret biologisk aktivitet. Genoprettelse af regelmæssig ægløsende menstruationscyklus under dopaminagonistbehandling understøtter denne hypotese. Faldet i MPRL-niveauet efter dopaminagonistbehandling kunne tyde på en tumoral oprindelse i dette tilfælde. En markant reduktion af hypofysetumorens volumen, der svarer godt til den kliniske og laboratoriemæssige forbedring, er et andet stærkt argument til fordel for denne tese.

5. Konklusioner

I langt de fleste tilfælde er makroprolaktinæmi, selv om den er langvarig og relativt stabil, forbundet med let forhøjede prolaktinniveauer, oligo- eller asymptomatisk præsentation og negativ hypofyse-billeddannelse og kræver ikke yderligere undersøgelse og behandling. Makroprolaktinæmi i forbindelse med invasivt hypofyseprolaktinom med hyperprolaktinæmi-relaterede kliniske manifestationer er en yderst sjælden tilstand, som kræver langtidsbehandling og opfølgning. I lighed med monomerisk hyperprolaktinæmi synes konservativ behandling med dopaminagonister at være sikker og effektiv, hvorved unødvendig transsphenoidal kirurgi og mulige komplikationer i disse særlige tilfælde undgås.

Abkortninger

Samtykke

Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten til offentliggørelse af denne caserapport og de ledsagende magnetiske resonansbilleder. En kopi af det skriftlige samtykke er tilgængelig til gennemsyn for redaktionen af dette tidsskrift.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.