Malaria og thalassæmi i Middelhavsområdet

I 1949 fandt den britiske videnskabsmand John Burdon Sanderson Haldane en ny forbindelse mellem sygdomme i de røde blodlegemer og malaria: De genetiske mutationer, der fører til flere typer af anæmier, herunder thalassæmi og seglcelleanæmi, har overlevet i visse befolkningsgrupper, hvor malaria historisk set har været endemisk, fordi personer, der er heterozygote for disse mutationer, har en form for fordel mod den blodbårne smitsomme sygdom.1

Rødcelleforstyrrelser og malaria, bemærkede Haldane, var fremherskende blandt mennesker, der levede i varme klimaer i europæiske, nordafrikanske og vestasiatiske lande, der omgiver Middelhavet (kollektivt kaldet Middelhavsområdet).

“Haldane arbejdede på anæmier i Middelhavsområdet i 1940’erne, men han vidste ikke med sikkerhed, at der var tale om thalassemier på det tidspunkt”, sagde Thomas N. Williams, FMedSci, professor i medicinsk afdeling på Imperial College og St. Mary’s Hospital i London, til ASH Clinical News. Williams forsker i hæmatologiske sygdomme, herunder i mekanismer for malariaresistens hos børn med røde blodlegemer ved KEMRI-Wellcome Trust Research Programme i Kilifi, Kenya.

“Man havde endnu ikke fundet ud af den molekylære biologi for thalassæmi. Det skete først omkring 20 år senere,” fortsatte han. “Dr. Haldane vidste kun, at det var en arvelig lidelse, fordi den forekom i familier. Da han så, at thalassæmi var meget mere udbredt, hvor malaria også var til stede, kom han frem til den hypotese, at mutationerne i disse familier sandsynligvis var vedvarende, fordi det gav en vis beskyttelse mod malaria i disse malaria-endemiske geografiske områder.”

Baseret på sine observationer teoretiserede Haldane, at “fordi de røde blodlegemer var små hos dem med visse typer af anæmi, havde malariaparasitten sværere ved at komme ind og trives i disse celler,” forklarede Dr. Williams. “Han var forud for sin tid i sin evne til at sætte disse to komplicerede sygdomme sammen.”

I denne første udgave af “Blood Beyond Borders” har ASH Clinical News talt med dr. Williams og andre thalassemia-specialister om sygdommenes historie og udbredelse i Middelhavsområdet og om byrden for patienter og sundhedssystemer.

To tilsyneladende uafhængige sygdomme

Begrebet thalassæmi stammer fra det græske navn “Thalassa”, som i den græske mytologi repræsenterede havets ånd. Selv om thalassemier findes hos mennesker over hele verden, blev navnet opfundet, fordi mange af de første tilfælde af thalassæmi blev observeret i Middelhavsområdet, hvor familier videregav mutationerne gennem generationer.

Den arvelige hæmoglobinopati indebærer ændringer i de globinkæder, der udgør hæmoglobinmolekylet. Sygdommen klassificeres som enten alfa- eller betathalassæmi afhængigt af, om alfa- eller betahæmoglobinkæden indeholder en mutation. Fire gener (to fra hver forælder) er nødvendige for at fremstille tilstrækkeligt mange alfa- eller betaglobinproteinkæder; alfa- eller betathalassemia-træk opstår, hvis et eller to af de fire gener mangler eller er ændret. Sværhedsgraden af thalassæmi afhænger af, hvor mange af disse gener der er påvirket – jo højere antal, jo højere symptombyrde.2

Malaria er en gammel, myggebåren sygdom, der ifølge en nyere DNA-analyse af 2000 år gamle levn fra Sardinien har været til stede i Middelhavsområdet allerede i Romertiden.3 Flere faktorer bidrager til udbredelsen af malaria i disse områder: Anopheles-hunmyg, der er inficeret med den plasmodiumparasit, som forårsager malaria, lægger deres æg i lavt, stille ferskvand som f.eks. vandpytter og hovspor – begge dele er hyppigt forekommende i tropiske lande i regnvejrsperioder. Malariaoverførsel er også hyppigere i områder, hvor sæsonen med varmt og vådt vejr er længere, hvilket resulterer i en længere levetid for myggene.

Trods betydelige globale fremskridt med hensyn til at dæmme op for og udrydde malaria er sygdommen stadig et betydeligt folkesundhedsproblem i hele verden. National Institute of Allergy and Infectious Disease rapporterer, at ca. 3,2 milliarder mennesker på verdensplan er i risiko for at blive smittet med sygdommen. Verdenssundhedsorganisationen anslår ligeledes, at omkring halvdelen af verdens befolkning er i risiko. I 2017 rapporterede 90 lande og regioner om tilfælde af malariasmitte.4

Mange lande i Middelhavsområdet, herunder Grækenland, havde udryddet malaria i slutningen af 1970’erne, men oplevede en stigning i antallet af importerede tilfælde som følge af øget international rejseaktivitet, klimaændringer og flytning af indvandrere fra malaria-endemiske lande.5

Bekræftelse af forbindelsen

I 1954 bekræftede genetikeren Anthony C. Allison, PhD, Haldanes hypotese, mens han arbejdede i Kenya – dog for seglcelleanæmi. Ved seglcelleanæmi er HBB-genet muteret, men i modsætning til beta thalassæmi påvirker mutationen ikke mængden af beta hæmoglobin. Med sin forskning fandt Dr. Allison, at personer, der er heterozygote for mutationen i betahæmoglobin i forbindelse med seglcelleanæmi, har en relativ modstandsdygtighed over for malaria.6

Så, i slutningen af 1970’erne, da forskere var i stand til at dyrke malariaparasitter i laboratoriet, bekræftede en anden gruppe Dr. Allisons observationer: P. falciparum-infektion af røde blodlegemer med seglcellemutationen øgede cellernes hastighed til at danne seglformen, og parasitterne blev dræbt under disse betingelser.7

Derimod har det for thalassæmi vist sig at være en udfordring at fastslå præcis, hvordan sygdommen beskytter mod malaria, sagde Dr. Williams, og bestræbelserne er yderligere kompliceret af tilstedeværelsen af yderligere genetiske polymorfismer, der er ret almindelige og kan vende beskyttelsen. Dette sker på trods af tilstedeværelsen af en såkaldt beskyttende hæmoglobinmutation. For eksempel beskytter en beta-hæmoglobinmutation i sig selv mod malaria, men hvis personen også har en mutation for seglcelleanæmi, ophæver de to mutationer stort set hinanden, og personen er modtagelig for malariainfektion.8

De foreslåede mekanismer, hvormed alfa- og beta-hæmoglobinmutationerne beskytter mod malaria, er kategoriseret som enten immunrelaterede eller cellulære. De omfatter bedre immunclearing, nedsat overlevelse af malariaparasitter inde i de røde blodlegemer og nedsat parasitkapacitet til at invadere de røde blodlegemer.

I 2008 fandt et fælles hold fra New York University School of Medicine og University of Oxford, der arbejdede med børn i Papua Ny Guinea, som har alfa-thalassæmi, at deres røde blodlegemer var usædvanligt små og mere rigelige, hvilket resulterede i en mild form for anæmi, sammenlignet med røde blodlegemer fra børn uden den genetiske mutation, der fører til thalassæmi.9 De fortsatte med at vise, at alfa-thalassæmien resulterede i en fordel mod malariainfektion.

Svær malaria resulterede i et så højt som 50 procent fald i antallet af røde blodlegemer, men børn med mild alfa-thalassæmi var i stand til at tolerere dette tab, fordi de allerede havde op til 20 procent flere røde blodlegemer til at starte med, sammenlignet med børn uden thalassæmi.

“Der har aldrig været en klinisk undersøgelse, der definitivt har vist, at en beta thalassemia-mutation er stærkt beskyttende mod malaria,” sagde Dr. Williams, men forskere og klinikere er ikke i tvivl om, at disse gener faktisk beskytter mod malaria, da RBC-egenskaber er de eneste træk, der kommer frem som positive i undersøgelser af malariabeskyttelse.10

Der er stadig ikke nogen klar og uigendrivelig mekanisme om, hvordan enten alfa- eller beta-talassæmi beskytter mod malaria, som forskersamfundet kan blive enige om, ifølge Dr. Williams. “Det er vanskeligt at studere disse forhold i laboratoriet, fordi de røde blodlegemer fra patienterne i sagens natur er udsat for iltskader og stress”, forklarede han. “Når vi laver eksperimenter med dem i laboratoriet, kan vi finde ting, der ser unormale ud, men om disse resultater faktisk afspejler, hvad der foregår in vivo, er svært at vide, fordi cellerne bliver beskadiget af laboratoriemanipulationerne,” forklarede han.

Sidst, men ikke mindst, er det endnu vanskeligere at etablere en stærk forbindelse mellem malaria og beta thalassemia-mutationer, fordi mange af de steder, hvor beta thalassemia er forblevet, ikke længere er hotspots for malaria.

“I Grækenland var malaria stadig udbredt for omkring 100 år siden, fordi der var mange flere søer, hvor malariabærende myg kunne lægge æg”, sagde Antonis Kattamis, MD, til ASH Clinical News. Dr. Kattamis er leder af afdelingen for pædiatrisk hæmatologi/onkologi ved det nationale og kapodistrianske universitet i Athen og Aghia Sophia Children’s Hospital i Athen, hvor han behandler patienter med thalassæmi. “De fleste af søerne er tørret ud i det sidste århundrede, så vi har ikke haft malaria i mange år.”

Byrden af thalassæmi i Middelhavsområdet

Som malaria var thalassæmi også engang meget udbredt i disse områder: Det anslås, at antallet af bærere af en thalassemia-relateret mutation i Middelhavsområdet er mellem 8 og 15 procent.11 Baseret på dette tal, sagde Dr. Kattamis, ville klinikere forvente at se omkring 200 til 250 tilfælde årligt. Men oplysningskampagner i Grækenland, Italien og andre lande har dramatisk reduceret thalassemia-raterne.

I sin praksis sagde Dr. Kattamis, at han ser omkring 380 patienter med thalassæmi på regelmæssig basis, eller omkring 12 procent af de ca. 3.000 patienter i Grækenland, der har brug for regelmæssig pleje for deres thalassæmi. De fleste af patienterne er ældre, da antallet af nye tilfælde af thalassæmi er faldet.

Personer med svær thalassæmi får symptomer et par måneder til et år efter fødslen, sagde Dr. Kattamis. “Med alvorlig thalassæmi vokser babyer ikke godt og kan have gulsot, og patienterne bringer deres børn ind, fordi de oplever, at de ikke trives.”

“Hvis en person er homozygot for en beta- eller alfa-thalassemia-mutation, har han eller hun ingen effektiv hæmoglobinbeskyttelse,” forklarede Dr. Williams, “og efter de første par måneder af livet er personen kronisk anæmisk og afhængig af blodtransfusioner.” Uden denne behandling kunne patienterne ellers dø af anæmirelaterede komplikationer, herunder hjertesvigt.

Livslange transfusioner kan imidlertid føre til komplikationer som f.eks. jernoverbelastning. “De røde blodlegemer, som patienterne modtager, er rige på jern, og disse personer har ikke gode måder at udskille jernet på, så vi er derefter nødt til at behandle dem med jernchelaterende medicin,” forklarede han. Disse lægemidler, kaldet chelatorer, binder sig til det overskydende jern og suger det effektivt op. Hvis det ikke behandles, kan jernoverbelastning føre til kronisk jernforgiftning, endokrine problemer og hjerte- eller leversvigt.

Afhængigt af transfusioner kan en ung patient med en søskende donor også gennemgå en helbredende knoglemarvstransplantation. Ifølge Dr. Kattamis gennemgår ca. en ud af fem eller seks patienter en sådan procedure.

Nye lægemiddelbehandlinger er ved at blive udviklet som alternativer til kroniske røde blodcelletransfusioner og transplantation. F.eks. er luspatercept, det første erytroide modningsmiddel i sin klasse, designet til at forbedre erytropoiese i den sene fase og reducere behovet for transfusioner. I fase III-forsøget BELIEVE oplevede 70 % af patienterne med transfusionsafhængig beta-thalassæmi en reduktion på mere end 33 % i deres transfusionsbyrde. På det årlige møde i 2018 i American Society of Hematology kommenterede hovedundersøger Maria Domenica Cappellini, MD, fra universitetet i Milano i Italien, at midlet er en potentiel ny terapi for “denne meget krævende sygdom”. Det er unge voksne patienter, der transfunderer tre enheder blod hver tredje uge i hele deres liv, så har en betydelig indvirkning. “12

Genbehandlinger er også i horisonten. Tidligere i år offentliggjorde forskere i New England Journal of Medicine resultaterne fra to ledsagende fase I/II-forsøg, der viste, at behandling med genterapi reducerede eller eliminerede behovet for transfusioner af røde blodlegemer hos patienter med alvorlig sygdom13 . “Genterapi med LentiGlobin-lægemiddelproduktet lykkedes med at overvinde en af hovedbegrænsningerne ved , som er manglen på en histokompatibel donor,” bemærkede forfatterne.

Sammen har forebyggelsesprogrammer og nye behandlingsmuligheder forbedret prognosen for thalassæmi i en sådan grad, at den nu betragtes som en kronisk lidelse. Dr. Kattamis bemærkede den indsats, der er i gang for at identificere optimale blodtransfusionsbehandlinger og håndtering af relaterede komplikationer, og bemærkede, at “med behandling har patienterne en ret god forventning om levetid, og omkring 70 procent vil leve til 50 års alderen”. Men som med enhver anden kronisk sygdom i ethvert andet geografisk område, sagde han, at overlevelse og livskvalitet afhænger af udviklingen og overholdelsen af en behandlingsplan. -Af Anna Azvolinsky

2. Haldane JBS. Mutationsfrekvensen af menneskelige gener. Hereditas. 1949;35:267-73.
3. National Institutes of Health. Genetics Home Reference. “Beta thalassæmi.” Tilgået 11. december 2018.
4. Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2,000 år gammelt β-thalassemia tilfælde på Sardinien tyder på, at malaria var endemisk i den romerske periode. Am J Phys Anthropol. 2017;164;164:362-70.
5. Verdenssundhedsorganisationen. “Malaria.” Tilgået 11. december 2018.
6. Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mekanistiske undersøgelser af den negative epistatiske malariabeskyttende interaktion mellem seglcellekarakteristik og α+thalassæmi. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
8. Allison AC. Fordelingen af seglcelle-trækket i Østafrika og andre steder og dets tilsyneladende sammenhæng med forekomsten af subtertiær malaria. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
9. Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: fysiologiske interaktioner med den menneskelige seglcelle. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
10. Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistens over for malaria gennem strukturel variation af røde blodlegemers invasionsreceptorer. Science. 2017;356:eaam6393.
11. Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in haemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
12. Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Øget antal mikroerytrocytter i homozygot α+-thalassæmi bidrager til beskyttelse mod alvorlig malarial anæmi. PLoS Med. 2008;5:e56.
13. De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalassemia distribution in the Old World: en gammel sygdom set ud fra et historisk synspunkt. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9;9:e2017018.
14. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: Resultater af en fase 3, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af luspatercept hos voksne beta-thalassemia-patienter, der har brug for regelmæssige røde blodlegemer (RBC) transfusioner. Abstract #163. Præsenteret på 2018 ASH Annual Meeting, December 1, 2018; San Diego, CA.
15. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Genterapi hos patienter med transfusionsafhængig β-thalassæmi. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.