Sammenhængen mellem mitokondrier og sygdom begyndte at blive tydelig i 1975, da Douglas Wallace og hans kolleger, der dengang arbejdede på Yale University, beskrev en sammenhæng mellem mitokondrie-DNA og en genetisk lidelse. I løbet af 1990’erne satte forskere virkningerne af mutationer i mitokondrie-DNA i forbindelse med forskellige andre sygdomme. En ud af 5 000 mennesker har en arvelig mitokondriel sygdom af en eller anden art, med konsekvenser, der kan omfatte diabetes, syns- og høreproblemer, indlæringsvanskeligheder og andre lidelser. Det er dog først i det sidste årti eller deromkring, at forskerne for alvor har undersøgt mitokondriernes indflydelse på mental sundhed og velvære, især når det drejer sig om stress, angst og depression.
Sandis arbejde udsprang af en intuition om, at mitokondrier kunne ændre driften af udvalgte hjernebaner. Vores hjerner optager 20 % af den ilt, som vores krop indtager, selv om hjernen kun udgør 2 % af vores vægt. Et underskud i den cellulære energiproduktion i kritiske neurale kredsløb, antog hun, kunne forklare en generel mangel på motivation og selvværd, som ses hos angstramte mennesker.
Når Sandi satte rotter i konkurrence for at etablere et socialt hierarki, så hun, at de dyr med mindre angst var mere tilbøjelige til at opnå en dominerende rang. Yderligere undersøgelser viste, at disse mindre ængstelige dyr havde større mitokondriefunktion i nucleus accumbens, en del af hjernen, der er afgørende for motiveret adfærd og produktion af anstrengelser.
Andre undersøgelser i mange laboratorier afdækkede yderligere forbindelser mellem stress og mitokondrier. I 2018 offentliggjorde Picard og stressforskningspioneren Bruce McEwen, der døde tidligere i år, en metaanalyse af 23 undersøgelser om mitokondrier og angst: 19 påviste “signifikante negative virkninger af psykologisk stress på mitokondrier”, og selv de andre fire bemærkede ændringer i mitokondriernes størrelse eller funktion som reaktion på stress.
En oversigtsartikel fra 2018 af Anke Hoffmann fra Museum of Natural History i Berlin og Dietmar Spengler fra Max Planck Institute of Psychiatry i München opsummerede beviser for, at mitokondrier kunne formidle hjernens strukturelle og funktionelle reaktioner på stress tidligt i livet og tjene som “et subcellulært substrat i programmeringsprocessen”. De eksperimentelle beviser for forbindelser mellem mitokondriefunktion og mental sundhed er stadig tøvende og har vigtige begrænsninger, men de er stærke nok til at overbevise forskerne om, at de skal kigge dybere.
Mitokondriernes krydstale
Et mysterium, der stadig er under udforskning, omgiver detaljerne i, hvad der sker med mitokondrier under stress. Picards bedste gæt er, at det starter, når en udløsende faktor for stress får celler i binyrerne til at frigive hormonet kortisol. I disse celler syntetiserer mitokondrierne hormonet (med hjælp fra en anden organel, det endoplasmatiske retikulum) ved at omdanne kolesterol til kortisol. Cortisol transporteres derefter rundt i hele kroppen i blodet. Specialiserede receptorer transporterer kortisol ind i cellernes kerner, hvor det aktiverer omkring 1.000 gener for at hjælpe cellerne med at forberede sig på “kamp eller flugt”-reaktionen. Men receptorerne transporterer også noget af det indkommende kortisol ind i mitokondrierne, hvor det interagerer med mitokondrie-DNA’et og gør energiproduktionen mere effektiv.
I virkeligheden producerer mitokondrierne i binyrerne stresshormonet, og det transporteres til andre mitokondrier i hele kroppen, hvilket medfører et integreret stressrespons. “Det skaber et smukt mitokondrielt krydstale mellem organer, som ikke er blevet diskuteret eller udviklet særlig meget,” sagde Picard.
Da mitokondrierne tilpasser sig som reaktion på disse signaler, kan de ændre form, fra en bønneform til en langstrakt, spaghettilignende struktur, dele sig fra hinanden eller fusionere med hinanden. Hvis disse fusions- og fissionsprocesser forstyrres, kan det føre til celleskader og endog død. Picard sammenligner denne forstyrrelse med social isolation – når mitokondrier ikke kan tale med hinanden, klarer de sig dårligere.
Det er ofte nødvendigt at ofre dyr for at bestemme, hvordan stress påvirker mitokondrierne i hjernecellerne – en praksis, der naturligvis er udelukket med mennesker. Ikke desto mindre har de få undersøgelser, der har fundet måder at undersøge problemet hos mennesker, fundet indikationer på en forbindelse.
En af dem var en undersøgelse fra 2019 i Psychoneuroendocrinology, ledet af Caroline Trumpff, en postdoc forsker i Picards laboratorium. Hun og hendes samarbejdspartnere Anna Marsland og Brett Kaufman ved University of Pittsburgh undersøgte en lille stikprøve af sunde midaldrende voksne og fandt en sammenhæng mellem akut psykologisk stress og en hurtig stigning i korte segmenter af mitokondrie-DNA, der flyder uden for cellerne. Sådanne stykker mitokondrie-DNA frigives normalt i forbindelse med skadelige hændelser i forbindelse med skader eller sygdom. Effekten var mere udtalt hos mænd end hos kvinder.
Det er et igangværende arbejde at identificere, hvordan den slags stressrelaterede mitokondrielle skader opstår. En sandsynlig forklaring er, at mitokondriernes overaktivitet som reaktion på stress får dem til at generere flere af de molekyler, der kaldes reaktive oxygenarter, som kan være giftige for cellerne, sagde Sandi.