Baggrund
Vitamin B12 er den generiske deskriptor for de korrinoidforbindelser, der kvalitativt udviser samme biologiske aktivitet som cyanocobalamin. De vigtigste cobalaminer med fysiologisk virkning er hydroxycobalamin, methylcobalamin og deoxyadenosylcobalamin. B12-vitamin er nødvendigt for syntesen af fedtsyrer i myelin og, sammen med folat, for DNA-syntesen. Et tilstrækkeligt indtag af B12-vitamin er afgørende for en normal blodfunktion og neurologisk funktion. Det kan lagres i leveren i mange år.
Vitamin B12 kan omdannes til et af de to cobalamincoenzymer, der er aktive i mennesker; methylcobalamin og 5-deoxyadenosylcobalamin. Vitamin B12 er en cofaktor for enzymerne methioninsyntase og L-methylmalonyl-CoA-mutase og er involveret i omdannelsen af homocystein til methionin og af L-methylmalonyl-coenzym A (CoA) til succinyl-CoA. Ved vitamin B12-mangel kan folat ophobes i serum som følge af, at den vitamin B12-afhængige methyltransferase bliver langsommere.
Mens der findes nogle plantebaserede kilder til B12-vitamin, såsom visse alger og planter, der udsættes for bakteriel påvirkning eller forurenes af jord eller insekter, får mennesker næsten alt deres B12-vitamin fra animalske fødevarer. Omkring 25 % af B12-vitaminet kommer fra rødt kød (Baghurst et al. 2000). For voksne og børn kommer henholdsvis ca. 30 % og 50 % fra mælk og mejeriprodukter (Cobiac et al. 1999).
Absorption af B12-vitamin er nu kendt for at være mere kompleks, end man tidligere troede. I fødevarer er methyl-, deoxyadenosyl- eller hydroxocobalamin bundet til enzymer i kød og andre animalske fødevarer. Cobalaminet frigives ved hjælp af syre og pepsin, som fordøjer det bindende protein i den (normale) mave. Det frigjorte cobalamin danner et stabilt kompleks med R-binderen, et glykoprotein, der udskilles i spyt eller af maven. I mellemtiden udskilles intrinsisk faktor (IF), et 50 kDa-glykoprotein, der binder cobalamin, efter et måltid af mavens parietalceller. Bindingen af cobalamin til IF finder imidlertid ikke sted i maven, som man tidligere troede, fordi affiniteten er meget lav ved sur pH.
R-binderne nedbrydes delvist i duodenum af proteaser fra bugspytkirtlen. Derefter binder cobalaminet IF med høj affinitet i det mere basiske miljø. I modsætning til R-bindere nedbrydes IF ikke af pancreatiske enzymer. B12-vitamin fra galdekanalen kan også kombineres med IF, hvorved der dannes en enterohepatisk cyklus. Vitamin B12-IF-komplekset passerer derefter uændret ned gennem tyndtarmen og absorberes i det terminale ileum ved endocytose efter tilknytning til en specifik IF-membranreceptor på 460 kDa. Receptoren binder kun vitamin B12, der er bundet til IF, og binder ikke vitamin B12-analoger.
Vitamin B12-absorptionen stiger med stigende indtag (Adams et al. 1971, Chanarin 1979). Det absorberes med varierende hastighed fra forskellige fødevarer, fra 11 % fra lever, 24-40 % fra æg og ørred til mere end 60 % fra fårekød og kylling (Doscherholmen et al 1975, 1978, 1981, Heyssel et al 1966). Den lave optagelseshastighed fra lever hænger sandsynligvis sammen med leverens meget høje indhold af B12. Der er ikke rapporteret om undersøgelser af rødt kød, svinekød, mejeriprodukter eller andre fisk end ørred, så ved udarbejdelsen af indtagelseskravene blev der antaget en konservativ justering for biotilgængelighed på 50 % for sunde voksne med normal mavefunktion. Hvis folk indtager store mængder af fødevarer, der er naturligt rige på vitamin B12, vil absorptionen være lavere.
Vitamin B12 tilsat til fødevarer (f.eks. drikkevarer, kødanaloger eller sojamælk) i krystallinsk form har en lignende absorption, hvis det tilsættes i små mængder (<5 µg pr. dosis), men meget lav absorption (1 % eller mindre), hvis det tilsættes med 500 µg pr. dosis eller derover (Berlin et al. 1968, Heyssel et al. 1996). Udskillelsen af vitamin B12 sker generelt gennem fæces og er proportional med kroppens lagre (Adams 1970, Heinrich 1964, Mollin & Ross 1952). Andre tab sker gennem huden og gennem metaboliske reaktioner.
Behovet for B12-vitamin kan være påvirket af alder, selv om ikke alle undersøgelser bekræfter dette. (van Asselt et al 1996). Alderseffekten kan virke gennem påvirkning af stigende niveauer af atrofisk gastritis (Krasinski et al1986) eller nedsat mavesyreindhold (Scarlett et al 1992). Der er rapporteret om atrofisk gastritis hos ældre på mellem 10-30% i Australien (Andrews et al. 1967), USA (Hurwitz et al. 1997, Krasinski et al. 1986) og Skandinavien (Johnsen et al. 1991).
Underudnyttelse af vitamin B12 kan forekomme hos personer med genetiske defekter, herunder deletioner eller defekter i MMA-CoA mutase, transkobalamin II eller enzymer i cobalamin adenosyleringsvejen.
Vitamin B12-mangel kan give hæmatologiske, neurologiske eller tarmkræftsymptomer. De hæmatologiske virkninger kan ikke adskilles fra folatmangel. De omfatter en række virkninger, der generelt forbindes med anæmi som f.eks. bleghed i huden, nedsat energi og motionstolerance, træthed, åndenød og hjertebanken. Det underliggende problem er interferens med DNA-syntesen, hvilket fører til produktion af unormalt store erytrocytter.
Neurologiske komplikationer forekommer hos ca. 75-90% af personer med åbenlys mangel. Disse komplikationer synes at være omvendt relateret til forekomsten af de hæmatologiske symptomer (Healton et al. 1991, Savage et al. 1994). De omfatter føleforstyrrelser i ekstremiteterne, motoriske forstyrrelser og kognitive ændringer fra hukommelsestab til demens, med eller uden humørsvingninger. Der kan også forekomme synsforstyrrelser, impotens og nedsat tarm- og blærekontrol. En undersøgelse af Louwman et al (2000) viste, at cobalaminmangel uden hæmatologiske tegn også kan påvirke den kognitive funktion i ungdomsårene.
De indikatorer, der er til rådighed til vurdering af behovet for B12-vitamin, omfatter hæmatologisk respons samt målinger af serum- eller plasma-vitamin B12, MMA, homocystein, formiminoglutaminsyre, propionat og methylcitrat og holo-transcobalamin II.
Hæmatologiske responser, der er blevet vurderet, omfatter stigninger i hæmoglobin, hæmatokrit og erytrocyttal eller fald i MCV eller en optimal stigning i reticulocytantallet. Af disse har MCV begrænset anvendelse på grund af de 120 dage, der er nødvendige for at se en ændring, og mens erytrocytter, hæmoglobin og hæmatokrit er robuste, er de langsomme til at ændre sig. Reticulocyttallet er dog nyttigt, da stigninger i responsen på kosten er tydelige inden for 48 timer og når et højdepunkt efter 5-8 dage.
Serum- eller plasmavitamin B12 afspejler både indtag og lagre, men acceptable niveauer kan opretholdes i nogen tid efter mangel på grund af kompenserende frigivelse af vitamin B12 fra vævene. Lave niveauer vil imidlertid være udtryk for langvarig mangel eller kronisk lavt indtag. MMA udviser et firedobbelt interval i den normale befolkning, men stiger, når tilførslen af B12-vitamin er lav, eller når absorptionen er påvirket (Joosten et al. 1996). Forhøjede MMA-niveauer kan reduceres ved indgivelse af B12-vitamin (Joosten et al. 1993, Naurath et al. 1995, Norman & Morrison 1993, Pennypacker et al. 1992).
Da tilstedeværelsen af forhøjet MMA repræsenterer en B12-vitamin-specifik ændring, er MMA den foretrukne indikator for B12-vitaminstatus. Der er imidlertid ikke tilstrækkelige data til rådighed til at anvende MMA-niveauer til at fastsætte kostanbefalinger. Homocysteinkoncentrationen ændrer sig som reaktion på vitamin B12-status, men den er ikke specifik for vitamin B12, idet den også reagerer på folat- eller vitamin B6-status eller begge dele, og formiminoglutaminsyre ændrer sig også med folatstatus. Proprionat og methylcitrat reagerer begge på ændringer i vitamin B12-status (Allen et al. 1993), men de giver ingen fordele i forhold til MMA. Målinger af holotranscobalamin II er ikke tilstrækkeligt robuste til at muliggøre en vurdering af behovet.
Anbefalinger efter livsstadie og køn
Spædbørn
| Alder | AI |
|---|---|
| 0-6måneder | 0.4 µg/dag |
| 7-12 måneder | 0,5 µg/dag |
Rationale: AI for 0-6 måneder er baseret på indtagelsen af B12-vitamin hos spædbørn, der får modermælk. AI blev beregnet ved at multiplicere det gennemsnitlige indtag af modermælk (0,78 L/dag) med den gennemsnitlige koncentration af B12-vitamin i modermælk og afrunding (FNB:IOM 1998). De rapporterede værdier for modermælkskoncentrationen varierer meget, dels på grund af forskelle i analysemetoderne og dels på grund af variationer i moderens vitamin B12-status og nuværende indtag. Medianværdierne er væsentligt lavere end gennemsnitsværdierne. I en undersøgelse af 9 velernærede brasilianske mødre, hvis spædbørn udelukkende blev ammet, var den gennemsnitlige koncentration i modermælk 0,42 µg/L ved 2 måneder og 0,34 µg/L ved 3 måneder. (Trugo & Sardinha 1994). 2-månedersværdien blev valgt for at sikre et tilstrækkeligt indtag og blev ganget med den daglige mælkemængde (0,42 µg/L x 0,78 L/dag = 0,33 µg/dag) og afrundet opad for at give AI på 0,4 µg. Da der kun er få data for vitamin B12-indholdet i foder til fravænning, blev AI for 7-12 måneder anslået ved at ekstrapolere opad fra AI for 0-6 måneder. Dette blev krydstjekket ved at ekstrapolere fra EAR for voksne og justere for den forventede varians for at estimere et anbefalet indtag. Det første skøn gav en værdi på 0,5 µg/dag efter afrunding opad og det andet på 0,6 µg/dag. AI blev fastsat til 0,5 µg/dag.
Note: For at sikre en tilstrækkelig B12-vitaminstatus hos deres spædbørn og forebygge alvorlige følger, herunder kognitiv svækkelse eller endog koma hos spædbarnet, bør veganske mødre supplere deres kost med B12-vitamin på RDI-niveau under hele graviditeten og amningen på grundlag af dokumentation for, at lagrene hos spædbørn af veganske mødre ved fødslen er lave, og at mælken måske kun leverer meget små mængder (Specker et al. 1990). Sojaerstatning, der anvendes under fravænning, skal være beriget med B12-vitamin på et tilsvarende niveau. Hvis moderen ikke får tilskud under graviditet og amning, og barnet ammes, skal spædbarnet have tilskud fra fødslen.
Børn &Underårige
| Alder | EAR | RDI |
|---|---|---|
| Alle | ||
| 1-3 år | 0.7 µg/dag | 0,9 µg/dag |
| 4-8 år | 1,0 µg/dag | 1.2 µg/dag |
| Drenge | ||
| 9-13 år | 1,5 µg/dag | 1.8 µg/dag |
| 14-18 år | 2,0 µg/dag | 2,4 µg/dag |
| Piger | ||
| 9-13 år | 1.5 µg/dag | 1,8 µg/dag |
| 14-18 år | 2,0 µg/dag | 2.4 µg/dag |
Rationale: Der findes kun få data om børn og unge, som kan danne grundlag for EAR, så EAR blev fastsat ved ekstrapolation fra data for voksne med justering for kropsvægt og med henvisning til vækstbehov samt afrunding opad (FNB:IOM 1998). Da der ikke foreligger oplysninger om standardafvigelsen for behovet, blev RDI fastsat under antagelse af et CV på 10 % for EAR. Bemærk, at veganske børn vil have behov for tilskud.
Voksne
| Age | EAR | RDI |
|---|---|---|
| Mænd | ||
| 19-30 år | 2,0 µg/dag | 2.4 µg/dag |
| 31-50 år | 2,0 µg/dag | 2,4 µg/dag |
| 51-70 år | 2.0 µg/dag | 2,4 µg/dag |
| >70 år | 2,0 µg/dag | 2.4 µg/dag |
| Kvinder | ||
| 19-30 år | 2,0 µg/dag | 2.4 µg/dag |
| 31-50 år | 2,0 µg/dag | 2,4 µg/dag |
| 51-70 år | 2.0 µg/dag | 2,4 µg/dag |
| >70 år | 2,0 µg/dag | 2.4 µg/dag |
Rationale: EAR for voksne blev fastsat på grundlag af hæmatologiske beviser og serum vitamin B12-niveauer (FNB:IOM 1998). Der forelå ikke tilstrækkelige data til at skelne forskelle i behovet for mænd og kvinder. Da der ikke foreligger oplysninger om standardafvigelsen for behovet, blev den maksimale daglige dosis fastsat under antagelse af et CV på 10 % for EAR. Bemærk, at strenge veganere vil have behov for tilskud af B12-vitamin.
Bemærkning: Det naturlige B12-vitamin i fødevarer kan være mindre biotilgængeligt for det betydelige antal ældre voksne, der har atrofisk gastritis med lav mavesyresekretion. Personer med denne tilstand kan have behov for større indtag af B12-vitaminrige fødevarer, B12-berigede fødevarer eller kosttilskud.
Svangerskab
| Alder | EAR | RDI |
|---|---|---|
| 14-18 år | 2,2 µg/dag | 2.6 µg/dag |
| 19-30 år | 2,2 µg/dag | 2,6 µg/dag |
| 31-50 år | 2,2 µg/dag | 2.6 µg/dag |
Rationale: EAR blev fastsat på grundlag af moderens EAR plus et tillæg for foster- og placentabehov. Akkumulationen hos fostre er i gennemsnit 0,1-0,2 µg/dag (Baker et al. 1962, Loria et al. 1977, Vaz Pinto et al. 1975), men placentaakkumulationen er kun 14 ng/L (Muir & Landon 1985). Der blev derfor lagt yderligere 0,2 µg/dag til moderens behov, og RDI blev derefter udledt under antagelse af et CV på 10 % for EAR. Veganske mødre vil have behov for tilskud under hele graviditeten og under amning i tilstrækkelige mængder til at sikre en tilstrækkelig forsyning til dem selv og deres barn.
Laktation
| Alder | EAR | RDI |
|---|---|---|
| 14-18 år | 2,4 µg/dag | 2.8 µg/dag |
| 19-30 år | 2,4 µg/dag | 2,8 µg/dag |
| 31-50 år | 2,4 µg/dag | 2.8 µg/dag |
Rationale: EAR for amning blev fastsat ved at lægge den gennemsnitlige mængde, der udskilles i mælk (0,33 µg/dag), til moderens EAR og afrunde opad. Den maksimale daglige dosis blev fastsat under antagelse af et CV på 10 % for EAR. Veganske mødre vil have behov for tilskud under amning i tilstrækkelige mængder til at sikre tilstrækkelig forsyning til dem selv og deres barn.
Overste indtagelsesniveau
Der er ikke tilstrækkelige data til at fastsætte et UL.
Der er ingen dokumentation for, at de nuværende niveauer for indtag fra fødevarer og kosttilskud udgør en sundhedsrisiko. Der er ikke blevet forbundet nogen skadelige virkninger med et for stort indtag af vitamin B12 fra fødevarer eller kosttilskud hos raske personer. Der er svage beviser fra dyreforsøg for, at B12-vitamin kan forstærke virkningerne af kræftfremkaldende kemikalier (Day et al. 1950, Georgadze 1960, Kalnev et al. 1977, Ostryanina 1971), men andre undersøgelser modsiger dette (Rogers 1975). Den tilsyneladende mangel på toksicitet kan hænge sammen med kroppens evne til at nedsætte absorptionen som reaktion på et højt indtag. Da der ikke foreligger nogen dosis-respons-data, kan der ikke fastsættes nogen UL.
Adams JF, Ross SK, Mervyn RL, Boddy K, King P. Absorption af cyanocobalamin, coenzym B12, methylcobalamin og hydroxocobalamin ved forskellige dosisniveauer. Scand J Gastroenterol 1971;6:249-52.
Adams JF. Korrelation mellem serum- og urin-vitamin B12. Br Med J 1970;1:138-9.
Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Serumbetain-, N,N-dimethylglycin- og N-methylglycin-niveauer hos patienter med cobalamin- og folatmangel og relaterede medfødte fejl i metabolismen. Metabolism1993;42:1448-60.
Andrews GR, Haneman B, Arnold BJ, Booth JC, Taylor K. Atrofisk gastritis hos ældre mennesker. Australas Ann Med 1967;16:230-5.
Baghurst KI, Record SJ, Leppard P. Red meat consumption in Australia: intakes, nutrient composition and changes over time. Aust J Nutr Diet 2000;57(4) Suppl:S1-S36.
Baker SJ, Jacob E, Rajan KT, Swaminathan SP. Vitamin B12-mangel under graviditet og puerperium Br J Med 1962;1:1658-61.
Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral behandling af perniciøs anæmi med høje doser af vitamin B12 uden intrinsisk faktor Acta Med Scand 1968;184:247-58.
Chanarin I. The megaloblastic anaemias, 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific, 1979.
Cobiac L, Syrette J, Record S. Dairy foods in the Australian diet – results from the 1995/6 National Nutrition Survey. En rapport til Australian Dairy Corporation, Adelaide: CSIRO, 1999.
Day PL, Payne LD, Dinning JS. Prokarcinogen virkning af B12-vitamin på p-dimethylaminoazobenzene-fodrede rotter. Proc Soc Exp Exp Biol Med 1950;74:854-7.
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 absorption fra æg. Proc Soc Exp Exp Biol Med 1975,149:987-90.
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 absorption fra kyllingekød. Am J Clin Nutr 1978;31:825-30.
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 absorption fra fisk. Proc Soc Exp Exp Biol Med 1981;167:480-4.
Food and Nutrition Board: Institute of Medicine. Thiamin, Riboflavin, Niacin, B6-vitamin, Folat, B12-vitamin, Pantothensyre, Biotin og Cholin. Washington DC: National Academy Press, 1998.
Georgadze GE. Virkning af B1- og B12-vitamin på induktion af malign vækst hos hamster. Vopr Onkol 1960;6:54-8.
Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologiske aspekter af cobalaminmangel. Medicine (Baltimore)1991;70:229-45.
Heinrich HC. Metabolic basis of the diagnosis and therapy of vitamin B12 deficiency Semin Hematol 1964;1:199-249.
Heyssel RM, Bozian RC, Darby WJ, Bell MC. Vitamin B12-omsætning hos mennesker. Menneskets assimilation af B12-vitamin fra naturlige levnedsmidler og skøn over det minimale daglige behov. Am J Clin Nutr 1966;18:176-84.
Hurwitz A, Brady DA, Schaal SE, Samloff IM, Dedon J, Ruhl CE. Gastrisk surhedsgrad hos ældre voksne. JAMA 1997;278;278:659-62.
Johnsen R, Berensen B, Staume B, Forde OH, Bostad L, Burhol PG. Prevalences of endoscopic and histological findings in subjects with and without dyspepsia Br Med J 1991;302:749-52.
Joosten E, Lesaffre E, Reizler R. Are different reference intervals for methylmalonic acid and total homocysteine necessary in elderly people? Eur J Haematol 1996;57:222-6.
Joosten E, Pelemans W, Devos P, Lesaffre E, Goosens W, Criel A, Verhaeghe R. Cobalaminabsorption og serumhomocystein og methylmalonsyre hos ældre personer med lavt serumcobalaminindhold. Eur J Haematol 1993;51:25-30.
Kalnev VR, Rachkus I, Kanopkaite SI. Indflydelse af methylkobalamin og cyanokobalamin på den neoplastiske proces hos rotter. Pzrikl Biochim Mikrobiol 1977;13:677.
Krasinski SD, Russel RM, Samloff IM, Jacob RA, Dallal GE, McGandy RB, Hatz SC. Fundisk atrofisk gastritis i en ældre befolkning: Effekt på hæmoglobin og flere serumnæringsindikatorer. J Am Geriatr Soc 1986;34:800-6.
Loria A, Vaz-Pinto A, Arroyo P, Ramirez-Mateos C, Sanchez-Medal L. Ernæringsmæssig anæmi. 6. Fetal hepatisk lagring af metabolitter i anden halvdel af graviditeten. J Pediatr 1977;9:569-73.
Louwman MW, van Dusseldorp M, van de Vijver FJ, Thomas CM, Schneede J, Ueland PM, Refsum H, van Staveren WA. Tegn på nedsat kognitiv funktion hos unge med marginal cobalaminstatus. Am J Clin Nutr 2000;72:762-9.
Mollin DI, Ross GI. B12-vitaminkoncentrationerne i serum og urin hos normale mennesker og hos patienter med megaloblastisk anæmi og andre sygdomme. J Clin Pathol 1952;5:129-39.
Muir M, Landon M. Endogen oprindelse af mikrobiologisk uvirksomme cobalaminer (cobalaminanaloger) i det menneskelige foster. Br J Haematol 1985;61:303-6.
Naurath HJ, Josten E, Riezler R, Stabler SP, Allen RH, Lindenbaum J. Effekter af vitamin B12-, folat- og B6-vitamintilskud hos ældre mennesker med normale serumvitaminkoncentrationer. Lancet 1995:346:85-9.
Norman EJ, Morrison JA. Screening af ældre befolkningsgrupper for cobalamin(vitamin B12)-mangel ved hjælp af urinmethylmalonsyreassay ved hjælp af gaskromatografisk massespektrometri. Am J Med 1993;94:589-94.
Ostryanina AD. Virkning af B12-vitamin på induktion af tumorer i musehud. Patol Fiziol Eksperoim Terapiya 1971;15:48-53.
Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, Matthews LM, Grigsby L, Kaye K, Lindenbaum J, Stabler SP. Høj prævalens af cobalaminmangel hos ældre ambulante patienter. J Am Geriatr Soc 1992;40:1197-204.
Rogers AE. Variable virkninger af en lipoprobe-manglende, fedtholdig kost på kemiske kræftfremkaldende stoffer hos rotter. Cancer Res 1975;35:2469-74.
Savage D, Gangaidzo I, Lindenbaum J. Vitamin B12-mangel er den primære årsag til megablastisk anæmi i Zimbabwe. Br J Haematol 1994:86:844-50.
Scarlett JD, Read H, O’Dea K. Proteinbundet cobalaminabsorption falder hos ældre mennesker Am J Hematol 1992;39:79-83.
Specker BL, Black A, Allen L, Morrow F. Lave koncentrationer i mælk er relateret til lave serumkoncentrationer hos vegetariske kvinder og til methylmalonsyreurie hos deres spædbørn. Am J Clin Nutr 1990;52:1073-6.
Trugo NM, Sardinha F. Cobalamin og cobalaminbindende kapacitet i modermælk. Nutr Res 1994;14:22-33.
Van Asselt DZ, van den Broek WJ, Lamers CB, Corstens FH, Hoefnagels WH. Fri og proteinbundet cobalaminabsorption hos raske midaldrende og ældre personer. J Am Geriat Soc 1996;44:949-53.
Vaz Pinto A, Torras V, Dsandoval JF, Dillman E, Mateos CR, Cordova MS. Bestemmelse af folinsyre og B12-vitamin i føtal lever. Am J Clin Nutr 1975;28:1085-6.