Neurostimulering ved neurogen tarmdysfunktion

Abstract

Baggrund. Tab af normal tarmfunktion forårsaget af nerveskade, neurologisk sygdom eller medfødte defekter i nervesystemet betegnes som neurogen tarmdysfunktion (NBD). Den omfatter normalt kombinationer af afføringsinkontinens, forstoppelse, abdominalsmerter og oppustethed. Når standardbehandlingen af NBD ikke virker, er det ofte nødvendigt med kirurgiske indgreb. Neurostimulering er også blevet undersøgt, men der er ikke enighed om effektivitet eller klinisk anvendelse. Metoder. Der blev foretaget en systematisk litteratursøgning af NBD behandlet med sacral anterior root stimulation (SARS), sacral nervestimulation (SNS), perifer nervestimulation, magnetisk stimulation og nerve re-routing i Pubmed, Embase, Scopus og Cochrane Library. Resultater. SARS forbedrer tarmfunktionen hos nogle patienter med komplet rygmarvsskade (SCI). Nerve re-routing hævdes at lette afføring gennem mekanisk stimulering af dermatomer hos patienter med komplet eller ufuldstændig SCI eller myelomeningocele. SNS kan reducere NBD hos udvalgte patienter med en række forskellige ufuldstændige neurologiske læsioner. Perifer stimulering ved hjælp af elektrisk stimulering eller magnetisk stimulering kan udgøre ikke-invasive alternativer. Konklusion. Talrige metoder til neurostimulering til behandling af NBD er blevet undersøgt i pilotundersøgelser eller retrospektive undersøgelser. Derfor anbefales større kontrollerede forsøg med veldefinerede inklusionskriterier og endepunkter, før udbredt klinisk brug af neurostimulering mod NBD.

1. Introduktion

Neurogen tarmdysfunktion (NBD) kan defineres som tab af normal tarmfunktion som følge af nerveskade, neurologisk sygdom eller medfødte defekter i nervesystemet . Symptomerne omfatter kombinationer af afføringsinkontinens (FI), forstoppelse, mavesmerter og oppustethed . NBD ses ved flere neurologiske sygdomme, herunder rygmarvsskade, multipel sklerose, slagtilfælde, Parkinsons sygdom og myelomeningocele. Det er veldokumenteret, at NBD har alvorlig indvirkning på livskvaliteten, og af mange patienter betragtes det som et større problem end tab af mobilitet .

Symptomer på NBD varierer i høj grad fra person til person og afhænger ikke kun af den underliggende neurologiske defekt, men også af andre faktorer som immobilitet, tid siden læsionen,n og sideløbende medicinering (f.eks. spasmolytika, antibiotika og analgetika). Cerebrale skader kan forringe den supraspinale kontrol af afføring, hvilket kan resultere i både forstoppelse og FI . Rygmarvsskade (SCI), multipel sklerose og myelomeningocele påvirker den kolorektale motilitet, anorektal fornemmelse og den frivillige analsphincterfunktion . Dette resulterer også i forstoppelse og afføringsinkontinens. Parkinsons sygdom er karakteriseret ved dystoni i de tværstribede muskler, der også påvirker den tværstribede ydre analsfinkter . Dette resulterer i symptomer på ufuldstændig afføring . Desuden resulterer udtømning af Dopaminproducerende celler i tarmvæggen i en forlænget transittid i tarmen . I betragtning af den meget varierende patofysiologi ved NBD og den almindelige brug af medicin, der påvirker tarmfunktionen, er data offentliggjort om én patientgruppe ikke direkte anvendelige på patienter med NBD fra andre sygdomme og måske ikke engang på andre patienter med den samme sygdom.

Igennem de sidste årtier er der blevet indført en række behandlingsmetoder til behandling af NBD. I denne artikel vil der blive fokuseret på forskellige metoder til nervestimulering. Først beskrives de invasive procedurer kronologisk. For det andet præsenteres de ikke-invasive procedurer. Der blev foretaget en systematisk litteratursøgning i Pubmed, Embase, Scopus og Cochrane Library ved hjælp af termerne, neurogen tarmdysfunktion, fækal inkontinens, forstoppelse, rygmarvsskade, multipel sklerose, Parkinsons sygdom, slagtilfælde, myelomeningocele, sacral anterior root stimulation, sacral nerve stimulation, posterior tibial nerve stimulation, dorsal genital nerve stimulation, biofeedback, magnetisk stimulation, sacral nerve rerouting, Skin-CNS-bladder og artificial somatic-CNS-autonomic reflex pathway. Kun artikler på engelsk blev inkluderet.

2. Sacral Anterior Root Stimulator (SARS)

Den sacrale anterior root stimulator blev udviklet af Brindley et al. og indført til kontrol af neurogen blære hos patienter med SCI . Implantatet er placeret via en laminektomi af L4 til S2. Efter åbning af duraen identificeres nerverødderne fra S2 til S4 (eller S5) og deles i dorsal og anterior. De dorsale rødder ofres, og de anteriore rødder anbringes i stimulatoren. Der føres kabler gennem en tunnel til den forreste del af thorax eller abdomen og forbindes til modtagerblokken via en separat incision. Modtageren styres af patienten via en trådløs enhed . Stimulation af de forreste sakralrødder udløser vandladning, og den sakrale deafferentation undertrykker detrusoroveraktivitet og detrusorsfinkterdyssynergi . På grund af den fælles innervation vil SARS også stimulere peristaltik i det distale colon og rektum. SARS kan derfor reducere transittiden i rectosigmoid og øge hyppigheden af afføring . En ulempe kan dog være en samtidig sammentrækning af den anale lukkemuskel, som vil blokere for direkte tømning under stimulering. Komplikationer i forbindelse med proceduren, som kan medføre eksploration, omfatter infektion (2 %), tekniske problemer med anordningen (8 %) og opsamling af cerebrospinalvæske omkring implantatet (8 %) .

Den kliniske indikation for SARS er udelukkende relateret til blærefunktionen, hvor effekten er veldokumenteret . De gavnlige virkninger på defækation og forstoppelse er beskrevet mindre systematisk. Vi identificerede fjorten artikler med oplysninger om tarmfunktion efter SARS (tabel 1). Mange patienter bruger SARS til stimuleret afføring enten alene eller i kombination med afføringsmidler. SARS kan således afhjælpe forstoppelse, da de fleste behandlede patienter har afføring dagligt eller hver anden dag. To undersøgelser viste signifikant reduceret tid anvendt til afføring efter SARS. Furlan et al. sammenlignede SARS med Malone antegrade continence enema (MACE) og stomi. MACE-proceduren gav det bedste resultat på lang sigt med hensyn til tarmfunktion, livskvalitet og komplikationsrate . Desuden kan den irreversible sacral deafferentation begrænse fremtidige behandlingsmuligheder. Der er forsøgt selektiv anterior og posterior rodstimulering uden sakral deafferentation for at undgå dette .

3. Sakral nervestimulation

Sakral nervestimulation (Interstim, Medtronic, MV, USA) blev introduceret til idiopatisk FI i 1995, og efterfølgende har indikationerne spredt sig til at omfatte FI af andre ætiologier . Ved SNS anbringes en elektrode gennem et sakralforamen mellem S2 og S4 (fortrinsvis S3). Proceduren består af to faser: en tre ugers perkutan nerveevalueringstest og implantation af den permanente stimulator . Normalt kræves der en 50 % forbedring af FI-scoren i løbet af testperioden, før den permanente stimulator kan implanteres. Den permanente impulsgenerator anbringes i en lomme i gluteal lomme, hvor den er tilgængelig for radioprogrammering og udskiftning. Stimulationsparametrene er overtaget fra erfaringer med behandling af urinvejssymptomer (puls med 210 μs, en frekvens på 15 Hz, og amplituden indstilles individuelt normalt i intervallet mellem 0,1 V og 10 V)

Schurch et al. målte en tidlig segmental og en sen polysegmental refleks formidlet af afferente veje under PNE-test hos patienter med komplet SCI, men ingen af patienterne oplevede nogen effekt på symptomerne . Derimod har flere undersøgelser vist et positivt klinisk resultat af SNS hos patienter med ufuldstændig SCI (tabel 2). Generelt falder antallet af ufrivillige tarmbevægelser under stimulering, og effekten forbliver ved opfølgning på mellemlang sigt . I overensstemmelse med undersøgelser af SNS hos raske personer med kronisk forstoppelse kan SNS også reducere symptomerne på neurogen forstoppelse. Undersøgelser tyder på, at andre patientgrupper med NBD kan have gavn af SNS, men der er stadig kun få beviser, og der kan ikke drages sikre konklusioner . Virkningerne af SNS på anorektal fysiologi hos patienter med NBD er modstridende. Nogle har fundet, at saltvandsretention eller analfysiologiske tests forbedres, men de fleste finder ingen effekt . Da SNS har en effekt hos patienter med ufuldstændig, men ikke hos patienter med fuldstændig SCI, er der behov for fremtidige undersøgelser for at klarlægge, hvilke rygmarvsbaner der er nødvendige for de klinisk vigtige virkninger af SNS. SNS er en mindre invasiv procedure, som udføres relativt sikkert. Postoperative komplikationer omfatter infektion og ledningsforskydning, og der er også rapporteret om smerter på stimulatorstedet .

4. Nerveomlægning

Nerveomlægning blev foreslået så tidligt som i 1907 . Den blev i første omgang udelukkende udviklet til behandling af blærefunktionsforstyrrelser, og i de første årtier blev al forskning udført i dyremodeller . Fra 1967 fulgte resultater fra procedurer på patienter, men alle var uden sikker klinisk effekt . Disse historiske rapporter anvendte alle nerver rostralt i forhold til rygmarvsskaden. Da den mulige længde af en vital anastomose er meget begrænset, blev procedurerne begrænset til patienter med lave rygmarvsskader. Desuden indebærer anvendelsen af en anastomose over læsionens niveau en risiko for yderligere neurologiske underskud.

Der er derfor attraktivt at omlægge nerverne under læsionen, og en sådan procedure har vundet stor udbredelse blandt patienter med rygmarvsskade og myelomeningocele, især i Kina . Denne såkaldte “Xiao procedure” udføres ved en intradural tilgang via en L4 til S3 hemilaminekektomi. Der etableres en unilateral nerveanastomose mellem de forreste (motoriske) filamenter fra proximalt L5 til den distale S2- eller S3-nerverodsskakt. Dette giver mulighed for genvækst af nervefibre, der skaber en ny refleksbue gennem L5 afferente fibre via rygmarven til L5 efferente fibre og videre via anastomosen til S2- eller S3-innerveringszonen . Aktiveringen sker ved ipsilateral elektrisk eller mekanisk stimulering af L5-dermatomet. Det er rapporteret, at kutan stimulering kan fremkalde spontan blæretømning. Den fælles innervation af blæren og det distale colorectum fra de sakrale segmenter S2-S4 kunne danne grundlag for yderligere virkning på tarmfunktionen. De multiple stimuli på daglig basis kan muligvis lette kolorektal motilitet og tømning.

Alle rapporter om proceduren har haft hovedfokus på urodynamiske parametre . Ingen undersøgelser på mennesker har haft objektive endepunkter for tarmfunktionen. En publikation om rygmarvsskadepatienter nævner, at alle patienter, der genvandt blærekontrollen, også genvandt tarmkontrollen . En anden rapport om to patienter angiver en forbedring af blærefunktionen hos begge patienter og en uspecificeret forbedring af tarmfunktionen hos den ene patient . Endelig beskriver en tredje undersøgelse forbedret kontinens for afføring og mindre behov for afføringsmidler . De eneste komplikationer, der er fremført, er dorsal flexionsparese hos myelomeningocele-patienter (med præoperativ bevaret brug af L4 og/eller L5), intermitterende cerebrospinal lækage og hovedpine .

Dokumentationen for behandling med denne metode er begrænset med hensyn til blærefunktion og meget sparsom for tarmfunktion . Dette har ført til den generelle anbefaling om at holde denne procedure i forskningsprotokoller før udbredt klinisk anvendelse .

5. Ikke-invasive modaliteter

Disse omfatter perifer elektrisk stimulation og magnetisk stimulation. Fordelene ved de metoder, der anvender ekstern stimulation, er, at der ikke er behov for kirurgi, og at stimulering kan anvendes som en ambulant procedure eller som hjemmestimulering. Metoderne er sikre uden kendte komplikationer eller bivirkninger bortset fra mulig allergi over for gipselektroder. Desuden er alle disse teknikker reversible, hvilket patienterne kan finde tiltalende i lyset af potentiel fremtidig behandling med neuroregeneration eller nervetransplantation.

6. Stimulation af den tibiale nervus posterior

Den tibiale nervus posterior er en blandet sensorisk-motorisk nerve med afferente veje, der går til de lumbosakrale dorsalrødder (L4-S3) . Stimulation af den bageste tibialisnerve (PTNS) blev først introduceret til blæredysfunktion. Mange patienter lider imidlertid af både urininkontinens og FI (dobbelt inkontinens), og nogle patienter oplevede også en forbedring af FI. Stimulering er blevet udført enten ved hjælp af selvklæbende overfladeelektroder eller ved hjælp af nåleelektroder placeret distalt på benet nær den mediale malleolus og en jordet overfladeelektrode placeret på det ipsilaterale ben. I undersøgelser med PTNS er pulsbredden 0,2 ms, og frekvensen er 10 eller 20 Hz. Amplitudeindstillingen varierer fra under den motoriske tærskel til den maksimalt tolerable strøm, men generelt er stimuleringsamplituden under 10 mA. Der er anvendt forskellige behandlingsprotokoller, der spænder fra 4 til 12 ugers behandling med planlagte stimuleringssessioner fra dagligt til hver tredje eller fjerde dag. Flere undersøgelser, der har undersøgt virkningen af PTNS hos forskellige ikke-neurogene patienter, har vist, at FI reduceres . Mentes et al. undersøgte to SCI-patienter med en ufuldstændig læsion og rapporterede en forbedring af Wexner inkontinensscoren . Et stort randomiseret multicenterforsøg sammenlignede PTNS ved hjælp af selvklæbende overfladeelektroder med sham-stimulering hos neurogene patienter med ufuldstændige læsioner . De specifikke data for de neurogene patienter blev ikke præsenteret, men overordnet set havde PTNS ingen signifikant effekt på hverken antallet af FI-episoder eller anorektal fysiologi .

7. Dorsal Genital Nerve Stimulation

Dorsal genital nerve (DGN) stimulation er også blevet undersøgt som en metode mod NBD baseret på erfaringer fra urologien. Den pudendale nerve er en blandet sensorisk-motorisk nerve, der har sit udspring fra S2 til S4. Den dorsale genitalgren bærer afferente fibre, og den er let tilgængelig perifert. Effekten på anorektal motilitet er blevet undersøgt i pilotundersøgelser blandt patienter med komplet suprakonal SCI, men resultaterne har været modstridende. I den ene undersøgelse steg den rektale compliance, men i den anden undersøgelse faldt den under akut stimulering . Der er ingen offentliggjorte undersøgelser af de kliniske virkninger af DGN hos patienter med NBD. Tre undersøgelser har imidlertid vist, at DGN-stimulering kan reducere afføringsinkontinens hos patienter med pudendusneuropati og idiopatisk FI . Stimulationen udføres ved hjælp af en batteridrevet håndholdt stimulator (Itouch Plus, TensCare, Epsom, UK). Der anvendes monofasiske kvadratiske konstantstrømpulser med en pulsvarighed på 200 μs ved en pulsfrekvens på 20 Hz. En elektrode (dimensioner: 20 × 10 mm, Neuroline 700, Ambu, Ballerup, Danmark) anbringes på klitoris som katode, og en anden elektrode (diameter: 32 mm, PALS Platinium, Axelgaard, Lystrup, Danmark) anbringes 2-3 cm lateralt i forhold til højre labia major.

8. Magnetisk stimulering

Magnetisk stimulering er baseret på Faradays lov (induktion af en strøm ved hjælp af et magnetfelt og induktion af en strøm i et sekundært kredsløb tæt på et primært strømførende kredsløb). I 1981 blev der for første gang foretaget magnetisk stimulering af en perifer nerve hos et menneske, og få år senere fulgte magnetisk stimulering af hjernen . Magnetstimulering er også blevet anvendt til at ændre koloniens motilitet hos patienter med neurologiske lidelser. I de fleste tilfælde blev stimuleringen foretaget på ryggen over lumbosakralregionen. Morren et al. og Shafik påviste et øget rektalt tryk under stimulering hos personer med SCI . Ved anvendelse af både transabdominal og lumbosakral stimulering påviste Lin et al. en signifikant stigning i rektaltrykket under akut stimulering. Dette blev efterfulgt af en reduceret colonic transittid med fem ugers stimulering . Tsai et al. anvendte stimulation i tre uger i 20 minutter to gange dagligt hos 22 SCI-patienter, herunder både personer med suprakonale og conal/cauda-læsioner, og fandt et signifikant fald i koloniens transittid og forbedret tarmdysfunktionsscore . Brugen af afføringsmidler, antallet af mislykkede forsøg på evakuering og følelsen af ufuldstændig evakuering faldt alle. Chiu et al. undersøgte seksten patienter med Parkinsons sygdom ved hjælp af en lignende protokol . Colonens transittid faldt signifikant, og rektal tømning, vurderet med defaecografi, blev signifikant forbedret. Den neurogene tarmdysfunktionsscore blev også forbedret efter tre ugers stimulering, og dette blev opretholdt ved tre måneders opfølgning.

Hvis magnetisk stimulering også kunne behandle afføringsinkontinens hos patienter med neurologiske lidelser er det endnu ikke udforsket. En randomiseret undersøgelse sammenlignede magnetisk stimulering og sham-stimulering hos raske, raske, raske personer . Forekomsten af højtrykskontraktioner og højtryksforplantede kontraktioner fremkaldt af Bisacodyl instillation blev signifikant forsinket under stimulation. Følgelig var der en tendens til, at opfattelsen af trang var lavere ved stimulering efter bisacodylinstillation. Efter indgivelse af Bisacodyl blev et kateter ekspulseret signifikant langsommere under stimulering end ved sham-stimulering.

9. Diskussion

Neurogen tarmdysfunktion er et stort problem for et stort antal patienter verden over. Det begrænser deltagelse i sociale aktiviteter og har en betydelig negativ indvirkning på livskvaliteten. De fleste patienter reagerer på standardbehandling med kostråd, orale afføringsmidler, digital rektal stimulering, suppositorier eller mini lavementer. Andre har gavn af transanal kolonvanding . For nogle af dem, der ikke reagerer på konservativ behandling, er Malone antegrade colonic enema gennem en appendicostomi en mulighed, mens andre er bedre behandlet med en colostomi .

Selv om der findes flere behandlingsmodaliteter, har mange patienter med neurologiske lidelser fortsat alvorlige symptomer. Derfor bør nye behandlinger udforskes, udvikles og evalueres. Som det fremgår af denne artikel, har stimulering af nervebaner, der påvirker tarmfunktionen, været genstand for et stort antal undersøgelser. Desværre har størstedelen af publikationerne været pilotundersøgelser med få patienter. Andre var retrospektive, og opfølgningen var ofte meget kort. I de fleste undersøgelser blev der ikke udført skuffestimulering, og placeboeffekten kan have været vigtig. Blæren og den distale tarm har fælles innervation fra den sakrale rygmarv. Derfor påvirker de metoder, der anvendes til neurogene blærefunktionsforstyrrelser, også den kolorektale funktion. Flere publikationer har haft hovedfokus på blærefunktionen, hvorfor tarmfunktionen er mindre systematisk beskrevet, og slutpunkterne for vurdering af tarmfunktionen er dårligt defineret.

På trods af de tidligere forbehold er neurostimulering lovende for fremtidig behandling af NBD. Patienter med tarmproblemer sekundært til neurologiske læsioner eller sygdom er en yderst heterogen gruppe, og det er sandsynligt, at fremtidig behandling med nervestimulering bør afspejle den underliggende patologi. Dette kræver en bedre forståelse af virkningsmekanismerne for de forskellige typer neurostimulering. Sacral anterior root-stimulation virker ved akut stimulering af den efferente nerverod, der kontrollerer den anorekale motilitet. Når stimulationen af roden slukkes, forsvinder virkningen. Dette giver mulighed for individuel timing af stimuleringen og gør afføring forudsigelig for nogle patienter. Da mange patienter med NBD har det dobbelte problem med forstoppelse og afføringsinkontinens, er en pålidelig og forudsigelig afføring af afgørende betydning. I modsætning til SARS menes SNS at virke ved kronisk efferent og afferent stimulering. Neuromodulering af afferent input kunne forklare, hvorfor SNS reducerer symptomerne på både inkontinens og forstoppelse . Specifik ændring af transit i højre tyktarm og aktivitet i vagale projektioner påvist ved hjælp af PET-scanning tyder på, at SNS modulerer suprasakrale og cerebrale neurale baner . Effekten af SNS hos komplette SCI-patienter er generelt uudforsket. Hvis SNS er effektivt ved komplet SCI, vil virkningsmekanismen primært være efferent stimulering. Modulation af suprakonale eller endog supraspinale veje kan forklare, hvorfor SNS måske ikke er effektiv hos patienter med en komplet SCI.

Med perifer nervestimulering påføres en elektrisk puls eller et magnetfelt på en afferent nervebane og modulerer gennem synaptisk transmission andre nervebaner, der innerverer tarmen. Stimulationsprotokoller udøver et planlagt antal sessioner, og da patienterne normalt ikke affører under de korte stimulationsperioder, er behandlingen baseret på antagelsen om en effekt, der varer længere end stimuleringen. Det er ikke fuldt ud fastslået, om en sådan langvarig modulering af neurale baner og tarmfunktionen er mulig. En sammenligning af transkutan stimulering med overfladeelektroder og perkutan stimulering med nåleelektroder mangler også at blive undersøgt hos neurogene patienter.

Hvis omlægning af nerver er mulig til behandling af NBD-symptomer, afventer det en afklaring. Den nuværende mangel på videnskabelig dokumentation for nerveomlægning med hensyn til tarmfunktion begrænser brugen af denne modalitet til forskningsprotokoller.

10. Konklusion

Neurostimulering repræsenterer måder at genetablere neurogen kontrol og dermed lindre NBD-symptomer på. Selv om flere undersøgelser har vist proof-of-concept af disse behandlinger, mangler større randomiserede undersøgelser, og langtidseffekter bør evalueres. Sådanne undersøgelser er obligatoriske for at definere indikationerne for hver af teknikkerne og for at klarlægge den rette plads for hver enkelt modalitet i en behandlingsalgoritme. For at optimere procedurerne bør forskellige stimuleringsparametre sammenlignes, og for metoder baseret på intermitterende stimulation bør hyppigheden og varigheden af behandlingssessionerne defineres. På nuværende tidspunkt har patienter og klinikere ikke de nødvendige oplysninger til at vælge nervestimulering mod NBD og slet ikke til at vælge mellem forskellige metoder. Forfatterne mener, at neurostimulering mod NBD bør begrænses til videnskabelige protokoller, indtil der foreligger yderligere beviser for virkningerne ved hjælp af randomiserede forsøg. Sådanne forsøg bør sandsynligvis udføres i internationale multicenterundersøgelser.