Neutropen colitis som en komplikation af højdosis kemoterapi for refraktær testikelkræft

Abstract

En 44-årig mand modtog højdosis kemoterapi med carboplatin, etoposid og cyclophosphamid efterfulgt af autolog stamcelletransplantation af perifere blodstamceller til behandling af refraktær ikke-seminomatøs testikelkræft (seminom plus choriocarcinom). Patienten udviklede feber, vandig diarré og mavesmerter 10 dage efter påbegyndelsen af højdosis kemoterapi. Radiologiske undersøgelser afslørede adynamisk ileus med fortykket tyktarm og tyndtarmsvæg og stigende ascites i løbet af de næste 3 dage. Patienten led efterfølgende af dissemineret intravaskulær koagulation, nyresvigt og hyperbilirubinæmi på trods af systemisk antibiotikabehandling. Intensiv medicinsk behandling kunne kun med nød og næppe undgå det fatale udfald. Neutropen colitis er blevet anerkendt som en komplikation til akut leukæmi eller aplastisk anæmi. Det foreliggende tilfælde viser, at denne alvorlige gastrointestinale komplikation kan forekomme under dybe neutropeniske forhold induceret af intensiv kemoterapi for solid cancer.

Indledning

Højdosis kemoterapi (HDCT) kombineret med autolog stamcelleredning er en af de mest effektive salvage terapier for refraktær testikelkræft (1). Den rapporterede holdbare komplette remissionsrate er ca. 10-20 %, selv for de stærkt forbehandlede og recidiverede tilfælde. Den hæmatologiske toksicitet er imidlertid alvorlig, og der er rapporteret om ca. 10 % behandlingsrelaterede dødsfald (1). Her rapporterer vi om vores erfaring med neutropen colitis som en komplikation af HDCT for refraktær testikelkræft. Neutropen colitis, også kaldet nekrotiserende enteropati eller typhlitis, er en alvorlig infektion, der opstår i forbindelse med dyb neutropeni (2). Dette livstruende, men generelt uerkendte syndrom er blevet rapporteret som en komplikation af hæmatologiske sygdomme såsom akut leukæmi, aplastisk anæmi og cyklisk neutropeni. Typiske, men uspecifikke kliniske træk er feber, vandig diarré og diffuse krampagtige abdominalsmerter. Den rapporterede dødelighed er så høj som ca. 21-48 % i en nylig oversigt (2). Intensiv lægehjælp, herunder anti-endotoxinbehandling, var nødvendig for at håndtere den livstruende tilstand i det foreliggende tilfælde.

Sagsberetning

En 44-årig mand blev indlagt på Tsukuba Universitetshospital i januar 1996 til behandling af ikke-seminomatøs testikelkræft (seminom plus choriocarcinom). Han var blevet behandlet med to forskellige konventionelt doserede cisplatinholdige regimer (tre kure med cisplatin, vinblastin, bleomycin og tre kure med cisplatin, actinomycin D, methotrexat) for solitære metastaser i lungen på filialhospitalet. Han havde ingen anamnese på colitis før og under kemoterapien med konventionelle doser. Kemoterapien fremkaldte et forbigående komplet respons; dog blev der 4 uger efter den sidste konventionelle dosis kemoterapi afsløret en nyudviklet lungemetastase med stigende serum β-underenhed af humant choriongonadotropin-niveau. Vi valgte at anvende HDCT med autologe perifere blodstamceller (PBSC) som redning til behandling af dette refraktære tilfælde. Der blev indhentet informeret samtykke forud for PBSC-høst og HDCT. PBSC blev indsamlet tre gange ved hjælp af Hemonetics V 50 under knoglemarvsregenerering efter den sidste cyklus af den konventionelle kemoterapi-dosis. Der blev foretaget yderligere stimulering med rekombinant granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) i en daglig dosis på 5 µg/kg. Den kemoterapeutiske behandling var i overensstemmelse med den af Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), som bestod af en samlet dosis på 1500 mg/m2 carboplatin, 1200 mg/m2 etoposid og 100 mg/kg cyclophosphamid (CPA) i én cyklus. Carboplatin og etoposid blev givet i tre delte doser på dag -7, -5 og -3. CPA blev givet på dag -5 og -3. Ciprofloxacin 600 mg oralt dagligt og fluconasol 200 mg oralt dagligt blev givet som antibakteriel og svampebekæmpende profylakse fra dag -3. Efterfølgende blev 3,9 × 108 celler/kg mononukleære celler (1,7 × 106 celler/kg CD34-positive celler talt med et Facscan flowcytometer) re-infunderet på dag 0. Samme dag blev der påbegyndt intravenøs infusion af rekombinant G-CSF i en daglig dosis på 5 µg/kg. Antallet af hvide blodlegemer (WBC) på dag 0 var 1000/mm3 , og patienten blev overført til et privat værelse med omvendt isolation. Efterfølgende faldt antallet af WBC’er til 200/mm3 på dag 2. Samme dag begyndte en mild diarré uden nogen abnormitet ved maveundersøgelse. Alvorlig leukocytopeni med et WBC-tal <500/mm3 fortsatte til dag 9, som illustreret i fig. 1. Patientens kliniske forløb frem til dag 2 var næsten tilfredsstillende bortset fra moderat kvalme, appetitløshed og lette opkastninger, sandsynligvis på grund af kræftlægemidlerne. Den næste dag begyndte patienten at klage over mavesmerter, massiv vandig diarré og opkastninger med høj feber på over 39 °C. Der blev iværksat total parenteral ernæring og intravenøs panipenem/betamipron, amikacinsulfat og fluconasol. Trods systemisk antibiotikabehandling forværredes hans tilstand hurtigt. Der var nedsatte tarmlyde med generaliseret abdominal ømhed og distension. Et almindeligt abdominalrøntgenbillede på dag 6 viste et næsten gasfrit abdomen bortset fra duodenumsløjfen, som vist i fig. 2. Disse abdominale røntgenbilleder stod i skarp kontrast til den markante abdominale distension, der fremgik af den fysiske undersøgelse. Abdominal sonografi afslørede ekkogen fortykkelse af colonvæggen, anekkogen væskefyldt tarm og en moderat mængde ascites. Der blev stillet en klinisk diagnose af adynamisk ileus med alvorlig enterocolitis, og der blev påbegyndt indgift af vancomycin via en nasogastrisk sonde. Systemisk vancomycin blev tilføjet fra den næste dag. Laboratoriefundene viste tegn på dissemineret intravaskulær koagulation og en stigning i serumkreatinin- og bilirubinniveauerne i løbet af de følgende dage. På dag 9 var urinproduktionen faldet til under 30 ml/h. Der blev omgående iværksat antiendotoxin- og antichokbehandling, herunder direkte hæmoperfusion med polymyxin B-bundne fibre (4) og bolus steroidadministration. Inden for få timer efter iværksættelsen af antiendotoxinbehandlingen blev en tilstrækkelig urinproduktion genoprettet. Efterfølgende bevarede patienten en næsten stabil kardiovaskulær tilstand. Der var imidlertid fortsat alvorlig trombocytopeni med gastrointestinale blødninger i de følgende 2 uger, hvilket krævede gentagne transfusioner af røde blodlegemer og trombocytter. Patienten var fortsat febril, men tilbagevenden til normal tarmbevægelse blev bekræftet ved fysisk undersøgelse af maven og røntgenundersøgelse på dag 24. Antibiotika blev afbrudt på dag 34, og patienten blev afebril. Patienten kom sig godt fra infektionen; han fik dog efterfølgende tilbagefald af kræft med hjernemetastaser og døde 5 måneder senere.

Alle antibiotika, der blev anvendt i det foreliggende tilfælde, blev påbegyndt før bakteriologisk bekræftelse. Den specifikke organisme, der bidrog til septikæmien, er uklar, da gentagne blodkulturer ikke kunne påvise nogen organisme. Afføringskultur ved symptomdebut viste gær, hvilket tydede på tilstedeværelsen af Candida. Afføringsprøver for Clostridium difficile-toksin var negative. Der blev gentagne gange påvist to forskellige organismer i løbet af feberperioden, Enterococcus faesium fra mavesaften og methicillinresistente Staphylococcus aureus fra sputum. Begge stammer viste høj resistens over for forskellige antibiotika undtagen vancomycin.

Diskussion

Neutropen colitis menes at blive udviklet af flere mekanismer, herunder undertrykkelse af lokalt eller systemisk immunrespons, fysisk skade på tarmslimhinden induceret af anticancerlægemidler og unormal tarmflora (2). Ettighausen (2) påpegede, at neutropen colitis er et patologisk syndrom snarere end en særskilt sygdom. Starnes et al. (5) anvendte udtrykket neutropen enteropati til at beskrive en lignende tilstand. De patologiske træk ved den angrebne tarm omfatter slimhinde- og transmuralt ødem, blødning, ulceration og slimhinde- eller transmural nekrose med perforation (2). En række tarmorganismer, herunder Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella og Candida, er blevet rapporteret som patogene organismer i dette syndrom (2,6). Typiske, men uspecifikke kliniske træk er feber, vandig diarré og diffuse krampagtige mavesmerter i forbindelse med svær neutropeni. Der findes ingen specifikke laboratorie- eller radiologiske fund til at stille en tidlig og sikker diagnose. Påvisning af tykkelse af tarmvæggen ved abdominal sonografi eller CT-scanning anses for at være nyttig til at indikere syndromets progression (7). Den rapporterede dødelighed er så høj som ca. 21-48 % i en nylig gennemgang. Der er stadig en vis uenighed om behandlingen af neutropenisk colitis, dvs. konservativ behandling eller kirurgisk behandling. Generelt betragtes fortsat tarmblødning efter genopretning af myelosuppression og fri intraperitoneal perforation som absolutte indikationer for operation. I det foreliggende tilfælde valgte vi konservativ behandling ud fra den begrundelse, at (1) antiendotoxin- og antichokbehandling var effektiv til at stabilisere den kardiovaskulære tilstand, (2) der var ingen tegn på fri intraperitoneal perforation og (3) ultralydsundersøgelse tydede på, at et bredt område af colon og tyndtarm var involveret.

Neutropen colitis er blevet bredt rapporteret som en komplikation til leukæmi og andre hæmatologiske sygdomme. I modsætning hertil er udviklingen af denne komplikation hos patienter, der modtager kemoterapi for solid cancer, sjælden, med kun sporadiske rapporter i litteraturen (8-10). Selv om der er blevet anvendt et bredt spektrum af kemoterapieregimer i tilfælde af solide kræftformer, var den fællesnævner i alle tilfælde neutropeni (10). HDCT kombineret med autolog stamcelleredning er en af de mest effektive salvage-terapier til refraktær testikelkræft (1). Den rapporterede holdbare komplette remissionsrate er ca. 10-20 %, selv for stærkt forbehandlede og recidiverede tilfælde. Alvorlig myelosuppression er dog stadig uundgåelig ved HDCT på trods af de seneste forbedringer i den understøttende behandling (11,12). Gastrointestinale komplikationer som f.eks. diarré, der sandsynligvis skyldes lægemiddelinducerede skader på tarmslimhinden, ses også hyppigt ved HDCT (11,12). I det foreliggende tilfælde begyndte diarréen på dag 2 efter HDCT (5 dage efter den sidste indsprøjtning af lægemidler mod kræft). Da de gastrointestinale symptomer opstod relativt tidligt, kan den lægemiddelinducerede slimhindebeskadigelse have været ansvarlig for de tidlige symptomer. En efterfølgende hurtig forværring af den generelle tilstand med udvikling af adynamisk ileus ses dog normalt ikke ved HDCT for testikelkræft. Selv om der ikke kunne stilles en diagnose ved patologisk undersøgelse eller CT-scanning, var de kliniske træk forenelige med de tilfælde, der er rapporteret i litteraturen. I det foreliggende tilfælde blev neutropen colitis antaget at være fremskyndet af flere mekanismer, herunder lægemiddelinduceret slimhindebeskadigelse, alvorlig neutropeni og opportunistisk infektion under profylaktisk antibakteriel og antifugal medicinering.

Sammenfattende indikerer det foreliggende tilfælde, at neutropen colitis kan forekomme hos patienter, der modtager HDCT for solid cancer. Derfor kan hyppigheden af denne alvorlige komplikation forventes at stige i takt med, at et stigende antal patienter med solide kræftformer bliver udsat for HDCT. Hurtig genkendelse af de forudsigende tegn såsom massiv vandig diarré, udvikling af adynamisk ileus og fortykket tyktarmvæg er nøglen til en passende behandling af denne alvorlige komplikation.

Abkortninger

• HDCT

  højdosis kemoterapi

• PBSC

  perifere-blodstamceller

• G-CSF

  granulocyt-koloni-stimulerende faktor

• CPA

  cyclophosphamid

• WBC

  hvide blodlegemer