-
Brystkræft
Den amerikanske kræftforening anslår, at der i 2004 vil blive diagnosticeret ca. 215.990 nye tilfælde af brystkræft hos kvinder i USA i 2004. Brystkræft er den hyppigste malignitet hos kvinder i USA og den næsthyppigste årsag til kræftdød hos kvinder.
Behandlingsmulighederne for brystkræft har udviklet sig fra omfattende kirurgiske metoder til brystbevarende teknikker og brug af adjuverende og neo-adjuverende kemoterapi, strålebehandling og endokrin terapi for at reducere risikoen for tilbagefald.
-
Kemoterapi ved brystkræft
Brug af adjuverende kemoterapi er en veletableret og rutinemæssig del af behandlingen af brystkræft. Kemoterapi kan reducere en kvindes risiko for tilbagefald med 25-30 %. Størrelsen af risikoreduktionen afhænger af patientens alder, nodalstatus og hormonreceptorstatus.
Antracyklinbaseret kemoterapi er standard i behandlingen af brystkræft, hvor doxorubicin er det hyppigst anvendte middel i denne gruppe. I øjeblikket omfatter de mest almindeligt anvendte kemoterapieregimer til behandling af brystkræft bl.a: * doxorubicin/cyclophosphamid (AC) * fluorouracil/doxorubicin/cyclophosphamid (FAC) * cyclophosphamid/methotrexat/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamid (TAC) * fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamid (FEC) * taxaner som enkeltstof (paclitaxel og docetaxel) Med undtagelse af taxanerne, er disse midler kendt for at forårsage betydelig kvalme og opkastning efter indgift.
Kræftlægemidler adskiller sig både kvantitativt og kvalitativt i deres emetogene potentiale. Det emetogene potentiale kan påvirkes af kemoterapirelaterede karakteristika og patientkarakteristika.
- Gastrointestinale bivirkninger af kemoterapi
Syge kvalme og opkastninger efter administration af kemoterapi mod kræft er blandt de mest betydningsfulde og frygtede bivirkninger hos patienter, der er under behandling. På trods af fortsatte fremskridt inden for farmakologien er evnen til at forebygge eller kontrollere kvalme, opkast eller opkastning stadig et problem for patienterne. Forskning har bekræftet, at kemoterapirelateret kvalme og opkastninger påvirker livskvaliteten negativt. Blandt patienterne varierer den samme grad af kvalme og opkastninger med hensyn til deres indvirkning på livskvaliteten. Det er vanskeligt at dokumentere graden af denne effekt, men det er blevet vist, at selv med serotoninantagonister, klassificerer patienterne stadig kvalme som deres mest generende kemoterapibivirkning, mens opkastninger er klassificeret som den tredje til femte mest generende bivirkning.
Risikoen for kemoterapiinduceret kvalme og opkastninger er relateret til de antineoplastiske midler, der administreres, og til patientrelaterede faktorer. Det emetogene potentiale påvirkes af kemoterapimidlernes iboende emetogenicitet, kombinationen af midler, de indgivne doser og doseringshastigheden. Patientrelaterede faktorer omfatter: 1. køn – øget risiko hos kvinder 2. alder – øget risiko hos yngre, præmenopausale patienter 3. historie med alkoholindtagelse – lavt kronisk indtag mindsker risikoen 4. historie med bevægelsessygdom – øger risikoen 5. hyperemesis under graviditet – øger risikoen.
Emesis er et komplekst fænomen, der er karakteriseret ved tre komponenter: kvalme, opkastning og opkastning. Kvalme er et subjektivt fænomen med en ubehagelig fornemmelse i epigastriet og bag i halsen, som måske eller måske ikke kulminerer i opkastning; det beskrives også som at føle sig “dårlig i maven”. Kvalme eksisterer kun i det omfang, som den defineres af patienten selv. Opkastning er den kraftige uddrivelse af indholdet af maven, duodenum og jejunum gennem mundhulen som følge af ændringer i det intrathorakale overtryk. Det beskrives også som “at kaste op”. Retching, også kaldet “dry heaves”, er forsøget på at kaste op uden at udstøde noget materiale.
Lægemidler, der anvendes til at forbedre kontrollen af kvalme og opkastning, omfatter serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoclopramid, prochlorperazin), kortikosteroider, benzodiazepiner og phenothiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har udarbejdet retningslinjer for klinisk praksis for håndtering af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning baseret på det emetogene potentiale af de midler, der administreres. For kombinationer med moderat emetogent potentiale håndteres akut emesis med et kortikosteroid og serotoninreceptorantagonister. De serotoninreceptorantagonister, der i øjeblikket er til rådighed, omfatter ondansetron, granisetron og dolasetron. Undersøgelser tyder på, at de er lige effektive til behandling af kemoterapirelateret kvalme/opkastning/opkastning. Forsinket opkastning (mere end 24 timer efter kemoterapi) kan kontrolleres med en række midler, herunder steroider, serotoninreceptorantagonister eller metoklopramid. Anbefalede kombinationer omfatter dexamethason, 8 mg i 2-3 dage, derefter 4 mg i 1-2 dage og metoclopramid, 20-40 mg to gange dagligt til fire gange dagligt i 3-4 dage, eller Zofran 8 mg to gange dagligt i 3 dage. Ved kombinationskemoterapi bør patienterne modtage de antiemetiske regimer, der passer til det kemoterapimiddel med den højeste emetiske risiko.
Midler, der anvendes til at forbedre kontrollen af kvalme og opkastninger, omfatter serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoclopramid, prochlorperazin), kortikosteroider, benzodiazepiner og phenothiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har udarbejdet retningslinjer for klinisk praksis for håndtering af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning baseret på det emetogene potentiale af de midler, der administreres. For kombinationer med moderat emetogent potentiale håndteres akut emesis med et kortikosteroid og serotoninreceptorantagonister. De serotoninreceptorantagonister, der i øjeblikket er til rådighed, omfatter ondansetron, granisetron og dolasetron. Undersøgelser tyder på, at de er lige effektive til behandling af kemoterapirelateret kvalme/opkastning/opkastning. Forsinket opkastning (mere end 24 timer efter kemoterapi) kan kontrolleres med en række midler, herunder steroider, serotoninreceptorantagonister eller metoklopramid. Anbefalede kombinationer omfatter dexamethason, 8 mg i 2-3 dage, derefter 4 mg i 1-2 dage og metoclopramid, 20-40 mg to gange dagligt til fire gange dagligt i 3-4 dage, eller Zofran 8 mg to gange dagligt i 3 dage. Ved kombinationskemoterapi bør patienterne modtage de antiemetiske regimer, der passer til det kemoterapimiddel med den højeste emetiske risiko.
Studier udført med standardantiemetika hos kvinder i behandling med anthracyklinbaseret kemoterapi for brystkræft viser en succesrate for emetisk kontrol i intervallet 60-65 %. 4. Måling af kvalme, opkastning og opkastning
Det er fortsat vanskeligt at sammenligne kliniske undersøgelser af kvalme og opkastning på grund af de mange forskellige måleværktøjer, der er anvendt, og de varierende tidsperioder, der blev overvåget efter kemoterapi. Det ideelle værktøj ville omfatte vurdering af: 1. varighed og sværhedsgrad af kvalme 2. hyppighed, varighed og sværhedsgrad af opkastning/opkastning 3. antal anvendte antiemetika 4. virkning af kvalme og opkastning på livskvaliteten 5. oplevede bivirkninger
5. Protonpumpehæmmere
Trods anvendelse af de antiemetika, der anbefales af ASCO, udvikler ca. en tredjedel af de patienter, der gennemgår kemoterapi baseret på anthracycliner, stadig kvalme og opkastninger. En nuværende terapeutisk udfordring er at finde og bevise metoder til at kontrollere kvalme og opkastning efter kemoterapi.
Og selv om patofysiologien bag kvalme og opkastning ikke er velforstået, ved vi, at kemoterapi forårsager skader på den gastrointestinale (GI) slimhinde. Patobiologien af slimhindebeskadigelsen er blevet gennemgået af Blijlevens og kan inddeles i fire faser: den inflammatoriske fase, den epitheliale fase, den ulcerative/bakteriologiske fase og helingsfasen. Denne slimhindebeskadigelse er normalt selvbegrænsende med en fuldstændig cyklus fra skade til heling, der varer ca. 2-3 uger. Slimhindebeskadigelsen kan øges hos patienter, der får kemoterapi og kortikosteroider, som brystkræftpatienter skal have som præmedicinering. Da cytotoksisk kemoterapi beskadiger slimhinden, efterlader den GI-slimhinden udsat for de normale syreproducerende maveparietale celler. De deraf følgende skader er blevet set endoskopisk hos patienter, der modtager kemoterapi med cytosin arabinosid. Derfor bør undertrykkelse af syreudskillelse fra de gastriske parietalceller reducere slimhindenes skade og relaterede symptomer.
Historiske behandlinger for gastrointestinale lidelser har omfattet antikolinergika samt H-2-receptorantagonister for at bidrage til at reducere syreudskillelsen. H-2-receptorblokkere var effektive ved at blokere den histamin-drevne syreudskillelse, men på trods af deres målrettede virkning fortsætter syreproduktionen gennem alternative veje. For nylig er der blevet udviklet en gruppe nye midler kendt som protonpumpehæmmere, som er rettet mod den sidste fælles vej for syreudskillelse. Disse midler er kendt for at virke direkte på H+/K++-ATPasen i mavens parietalcelle. Da disse midler virker direkte på den sidste stimulerende vej, giver de hurtig symptomlindring og pålidelig helbredelse ved gastroøsofageal reflukssygdom og mavesårssygdom.
Der er hidtil gennemført to store kliniske forsøg for at vurdere protonpumpehæmmeres effektivitet med hensyn til forebyggelse af slimhindebeskadigelse. I det første forsøg blev der udvalgt 182 patienter med brystkræft (77 pts) eller tarmkræft (105 pts), som fik henholdsvis cyclophosphamid, methotrexat og 5-FU (CMF) eller 5-FU. Disse patienter blev randomiseret til at modtage enten omeprazol (20 mg dagligt), misoprostol (en prostaglandinanalog) (400 mg to gange dagligt) eller placebo (en gang dagligt) i to fulde kemoterapiforløb (56 dage). Der blev foretaget endoskopisk evaluering (EGD) en uge før påbegyndelse af kemoterapi og en uge efter afslutningen af den anden cyklus af kemoterapi med sammenligning af antallet af erosioner/ulcerer i maven og tolvfingertarmen. Omeprazolgruppen havde en lavere hyppighed og grad af erosioner sammenlignet med placebo og misoprostol. Symptomer på epigastriske smerter og halsbrand var også signifikant mindre hos omeprazol-patienterne. En anden undersøgelse udført af den samme gruppe evaluerede patienter med bryst- eller tyktarmskræft (n=228), der enten fik CMF eller 5-FU. Disse patienter blev randomiseret til at modtage omeprazol 20 mg dagligt, ranitidin 300 mg dagligt (en H2-blokker) eller placebo én gang dagligt i 56 dage. EGD blev udført som ovenfor, før cyklus 1 og efter cyklus 2 af kemoterapi. Omeprazolgruppen oplevede den laveste hyppighed af mavesår (n=2), efterfulgt af ranitidine-gruppen (n=8) og placebogruppen (n=18). Symptomer på epigastriske smerter eller halsbrand var også signifikant mindre i omeprazolgruppen (n=11) sammenlignet med ranitidingruppen (n=13) eller placebogruppen (n=24). Kemoterapien blev forsinket i placebo- og ranitidine-gruppen, men ikke hos de patienter, der fik omeprazol. Disse to forsøg viser, at en protonpumpehæmmer (omeprazol) er i stand til at begrænse den skade på slimhinderne, som kemoterapi forårsager. Beskyttelse af slimhinden mod skader syntes også at reducere hyppigheden af symptomer i den øvre del af mave-tarmkanalen betydeligt. Det skal bemærkes, at kvalme eller opkastning ikke blev vurderet i nogen af forsøgene, da der blev givet forskellige antiemetika under kemoterapien.
Esomeprazol magnesium er den seneste protonpumpehæmmer, der er blevet udviklet. Den er unik, idet den er S-isomeren af omeprazol og som sådan har bedre biotilgængelighed og forhøjede niveauer sammenlignet med den racemiske omeprazol. Da protonpumpen er det sidste trin i syreproduktionen, medfører blokering af denne pumpe en reduktion af mavesyreindholdet. Denne virkning er dosisrelateret op til en dosis på 20-40 mg dagligt. Esomeprazol er i øjeblikket klinisk indiceret til behandling af erosiv esophagitis og symptomatisk gastroøsofageal reflukssygdom. Desuden er det godkendt til behandling af Helicobacter pylori hos patienter med duodenal ulcus sygdom i forbindelse med enten amoxicillin eller clarithromycin og amoxicillin.