Norditropin

Bivirkninger

De følgende vigtige bivirkninger er også beskrevet andre steder i mærkningen:

• Øget dødelighed hos patienter med akut kritisk sygdom
• Pludselig død hos børn med Prader-Willi syndrom
• Neoplasmer
• Glukoseintolerance og diabetes mellitus
• Intrakraniel hypertension
• Svær overfølsomhed
• Væskeophobning
• Hypoadrenalisme
• Hypothyroidisme
• Slip af kapital femorale epifyse hos pædiatriske patienter
• Progression af allerede eksisterende skoliose hos pædiatriske patienter
• Pancreatitis
• Lipoatrofi

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg gennemføres under varierende forhold, bivirkninger, der er observeret under de kliniske forsøg udført med et somatropinprodukt, ikke altid kan sammenlignes direkte med de rater, der er observeret under de kliniske forsøg udført med et andet somatropinprodukt, og de afspejler muligvis ikke de bivirkninger, der observeres i praksis.

Pædiatriske patienter

Vækstsvigt som følge af utilstrækkelig sekretion af endogent væksthormon

I en randomiseret, åben klinisk undersøgelse var de hyppigste bivirkninger hovedpine, faryngitis, otitis media og feber. Der var ingen klinisk signifikante forskelle mellem de tre doser, der blev vurderet i undersøgelsen (0,025, 0,05 og 0,1 mg/kg/dag).

Kort statur forbundet med Noonan syndrom

NORDITROPIN blev undersøgt hos 21 pædiatriske patienter, 3 år til 14 år gamle, i doser på 0,033 mg/kg/dag og 0,066 mg/kg/dag. Efter den toårige undersøgelse fortsatte patienterne NORDITROPINbehandlingen, indtil den endelige højde blev opnået; de randomiserede dosisgrupper blev ikke opretholdt. Bivirkninger blev senere indsamlet retrospektivt fra 18 pædiatriske patienter; den samlede opfølgning var 11 år. Yderligere 6 pædiatriske patienter blev ikke randomiseret, men fulgte protokollen og er inkluderet i denne vurdering af bivirkninger.

De hyppigste bivirkninger var øvre luftvejsinfektion, gastroenteritis, øreinfektion og influenza. Hjerteforstyrrelser var den systemorganklasse med næstflest indberettede bivirkninger. Skoliose blev rapporteret hos 1 og 4 pædiatriske patienter, der fik doser på henholdsvis 0,033 mg/kg/dag og 0,066 mg/kg/dag. Følgende yderligere bivirkninger optrådte også én gang: insulinresistens og panikreaktion for dosisgruppen 0,033 mg/kg/dag; pruritus på injektionsstedet, unormal knogleudvikling, depression og selvskadende ideer i dosisgruppen 0,066 mg/kg/dag. Hovedpine opstod i 2 tilfælde i dosisgruppen 0,066 mg/kg/dag.

Kort statur i forbindelse med Turners syndrom

I to kliniske undersøgelser hos pædiatriske patienter, der blev behandlet indtil endelig højde med forskellige doser af NORDITROPIN, var de hyppigst rapporterede bivirkninger influenzalignende sygdom, otitis media, infektion i de øvre luftveje, otitis externa, gastroenteritis, eksem og, nedsat fastende glukose. Bivirkninger i undersøgelse 1 var hyppigst i de højeste dosisgrupper. Tre patienter i undersøgelse 1 havde overdreven vækst af hænder og/eller fødder i højdosisgrupperne. To patienter i studie 1 havde en alvorlig bivirkning i form af forværring af allerede eksisterende skoliose i gruppen med 0,045 mg/kg/dag.

Small for Gestational Age (SGA) med ingen indhentningsvækst i alderen 2-4 år

I et studie blev 53 pædiatriske patienter behandlet med 2 doser af NORDITROPIN(0.033 eller 0,067 mg/kg/dag) til sluthøjde i op til 13 år (gennemsnitlig varighed af behandlingen 7,9 og 9,5 år for henholdsvis piger og drenge). De hyppigst rapporterede bivirkninger var influenzalignende sygdom, infektion i de øvre luftveje, bronkitis, gastroenteritis, mavesmerter, otitis media, faryngitis, arthralgi, hovedpine, gynækomasti og øget svedproduktion. En pædiatrisk patient, der blev behandlet med 0,067 mg/kg/dag i 4 år, blev rapporteret med uforholdsmæssig stor vækst af underkæben, og en anden patient, der blev behandlet med 0,067 mg/kg/dag, udviklede en melanocytær nevus. 4 pædiatriske patienter, der blev behandlet med 0,067 mg/kg/dag, og 2 pædiatriske patienter, der blev behandlet med 0,033 mg/kg/dag NORDITROPIN, havde forhøjede fasteblodglukoseværdier efter 1 års behandling. Desuden syntes små stigninger i det gennemsnitlige fastende blodglukose- og insulinniveau efter 1 og 2 års NORDITROPIN-behandling at være dosisafhængige.

I et andet studie blev 98 japanske pædiatriske patienter behandlet med 2 doser NORDITROPIN(0,033 eller 0,067 mg/kg/dag) i 2 år eller var ubehandlede i 1 år. Bivirkninger var otitis media, arthralgi og nedsat glukosetolerance. Arthralgi og forbigående nedsat glukosetolerance blev rapporteret i behandlingsgruppen med 0,067 mg/kg/dag.

Idiopatisk kort statur

I to åbne kliniske undersøgelser med et andet somatropinprodukt hos pædiatriske patienter var de mest almindelige bivirkninger infektioner i de øvre luftveje, influenza, tonsillitis, nasopharyngitis, gastroenteritis, hovedpine, øget appetit, pyrexi, fraktur, ændret humør og arthralgi.

Vækstsvigt som følge af Prader-Willi syndrom

I to kliniske undersøgelser hos pædiatriske patienter med PWS udført med et andet somatropinprodukt blev følgende bivirkninger rapporteret: ødem, aggressivitet, arthralgi, benign intrakraniel hypertension, hårtab, hovedpine og myalgi.

Voksne patienter

Voksne med væksthormonmangel

Bivirkninger med en incidens på ≥5%, der optrådte hos patienter med AO GHD under den 6 måneders placebokontrollerede del af et klinisk forsøg med NORDITROPIN, er præsenteret i tabel 1.

Tabel 1 – Bivirkninger med ≥5% samlet incidens hos voksne patienter med begyndende væksthormonmangel, der blev behandlet med NORDITROPIN i løbet af et seks måneders placebo-kontrolleret klinisk forsøg

	Placebo (N=52)	NORDITROPIN (N=53)
Bivirkninger	%	%
Perifert ødem	8	8	42
Edema	0	25
Arthralgi	15	19
Leg Ødemer	4	15
Myalgi	8	15	15
Infektion (ikkeviral)	8	13
Paræstesi	6	11
Skeletalsmerter	2
Skeletalsmerter	2	11
Hovedpine	6	9
Bronkitis	0	9	9
Grippe-lignende symptomer	4	8	8
Hypertension	2	8
Gastroenteritis	8	8	8
Andre Non-Klassificerbare lidelser (ekskl. ulykkestilfælde)	6	8
Forhøjet svedtendens	2	8
Glukosetolerance unormal	2	6	6
Laryngitis	6	6
	Diabetes mellitus type 2
	0	5

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner, er der potentiale for immunogenicitet. Påvisning af antistofdannelse er i høj grad afhængig af analysens følsomhed og specificitet. Desuden kan den observerede forekomst af positivitet af antistoffer (herunder neutraliserende antistoffer) i et assay være påvirket af flere faktorer, herunder assaymetodologi, prøvehåndtering, tidspunktet for prøveudtagning, sideløbende medicinering og underliggende sygdom. Af disse grunde kan en sammenligning af forekomsten af antistoffer mod NORDITROPIN med forekomsten af antistoffer mod andre produkter være misvisende. For så vidt angår væksthormon er antistoffer med en bindingsevne på under 2 mg/mL ikke blevet forbundet med vækstdæmpning. Hos et meget lille antal patienter behandlet med somatropin, hvor bindingskapaciteten var større end 2 mg/mL, blev der observeret interferens med vækstresponset.

I kliniske forsøg blev GH-manglende pædiatriske patienter, der fik NORDITROPIN i op til 12 måneder, testet for induktion af antistoffer, og 0/358 patienter udviklede antistoffer med bindingskapaciteter på over 2 mg/L. Blandt disse patienter havde 165 tidligere været behandlet med andre somatropinformuleringer, og 193 var tidligere ubehandlede naive patienter. 18 ud af 76 børn (~24 %) behandlet med NORDITROPINfor short stature born SGA udviklede anti-rhGH-antistoffer.

Post-Marketing Experience

Da disse bivirkninger rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

Størrelser i immunsystemet – Alvorlige systemiske overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske reaktioner og angioødem

Hud – Stigning i størrelse eller antal af kutane nevi

Endokrine lidelser – Hypothyroidisme

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser – Hyperglykæmi

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser – Hypotyreose

Glidning af den kapitale femorale epiphyse- Legg-Calvé-Perthes sygdom

Undersøgelser – Stigning i alkalisk fosfatase i blodet – Nedsættelse af serum thyroxin (T4) niveauet

Gastrointestinal – Pancreatitis

Neoplasma – Leukæmi er blevet rapporteret hos et lille antal GH-manglende børn, der er behandlet med somatropin, somatrem (methionyleret rhGH) og GH af hypofyseoprindelse

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Norditropin (Somatropin Injection)