Oral prævention
Sammenhængen mellem oral prævention og slagtilfælde blev påvist så tidligt som i 1969, med rapporter om op til en seksdobbelt stigning i risikoen for slagtilfælde.161 Disse tidlige undersøgelser omfattede imidlertid orale præventionsmidler, der indeholdt relativt høje doser af hormoner, i modsætning til de lavdosis østrogenpræparater, der anvendes i dag.
Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har gennemført den største case-kontrolundersøgelse af oral præventionsbrug og risikoen for slagtilfælde. Hos 697 kvinder i alderen 20 til 44 år med iskæmisk slagtilfælde var det justerede odds ratio for forekomst af slagtilfælde blandt kvinder, der brugte orale præventionsmidler, sammenlignet med dem, der aldrig havde brugt dem, 3,0 (95 % CI: 1,65 til 5,4) hos europæere og 2,9 (95 % CI: 2,15 til 4,00) hos ikke-europæere.162 En historie med forhøjet blodtryk eller tobaksforbrug øgede risikoen i begge grupper, og risikoen var lavere, hvis kvinderne havde fået foretaget en blodtryksmåling, inden de begyndte at tage præparatet. Hos europæiske forsøgspersoner var odds ratio hos kvinder, der anvendte lægemiddelpræparater, der indeholdt mindre end 50 μg østrogen, 1,53 (95 % CI: 0,71 til 3,31) sammenlignet med 5,3 (95 % CI: 2,56 til 11,0) hos kvinder, der anvendte præparater med højere doser. Konklusionerne fra undersøgelsen var, at den samlede forekomst af slagtilfælde hos unge kvinder er lav, og at den risiko, der kan tilskrives brugen af orale præventionsmidler, er lille. Kvinder, der tager orale præventionsmidler, kan sandsynligvis reducere risikoen for slagtilfælde ved at ændre konventionelle risikofaktorer som tobaksbrug og hypertension.
En anden stor befolkningsbaseret case-control-undersøgelse udført på Northern California Kaiser Permanente Medical Centers observerede 408 tilfælde af slagtilfælde blandt over 1 million kvinder.163 Der blev beregnet en slagtilfælde på 11,3 pr. 100.000 kvindeår med en odds ratio på 1,18 (95% CI: 0,54 til 2,59) for iskæmisk slagtilfælde og 1,14 (95% CI: 0,6 til 2,16) for hæmoragisk slagtilfælde hos brugere af orale præventionsmidler, hvoraf de fleste brugte lavdosis østrogenformuleringer. Som i Verdenssundhedsorganisationens undersøgelse blev der konstateret en positiv vekselvirkning mellem orale præventionsmidler og rygning med en stigning i risikoen for hæmoragisk slagtilfælde. Baseret på resultaterne i denne undersøgelse syntes orale præventionsmidler med lav dosis østrogen ikke at øge risikoen for slagtilfælde.
I en samlet analyse af to befolkningsbaserede undersøgelser fandt Schwartz og medarbejdere en justeret odds ratio for iskæmisk slagtilfælde hos nuværende brugere af orale præventionsmidler med lav dosis på 0,66 (95 % CI: 0,29 til 1,47) sammenlignet med kvinder, der aldrig havde brugt orale præventionsmidler, og en odds ratio på 0,95 (95 % CI: 0,46 til 1,93) for hæmoragisk slagtilfælde.164 Oddsratioerne steg til 2,08 og 2,15 for henholdsvis iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde hos nuværende brugere af orale præventionsmidler, som også havde en historie med migrænehovedpine. Disse resultater skal dog fortolkes med forsigtighed, fordi hemiplegisk migræne kan blive fejlkategoriseret som slagtilfælde, hvilket kunstigt øger den beregnede risiko for slagtilfælde hos disse patienter.
Uafhængigt af dette tyder dataene igen på, at kvinder, der bruger lave doser af orale præventionsmidler, ikke har en øget risiko for slagtilfælde.165-169 Med en incidensrate på 11 tilfælde pr. 100.000 kvindeår påpeger forfatterne, at selv med en antaget relativ risiko på 2 ville der kun forekomme et ekstra slagtilfælde pr. 100.000 kvindeår som følge af brug af orale præventionsmidler, og de præventionsmæssige og ikke præventionsmæssige fordele ved lægemidlet opvejer langt de potentielle risici. På samme måde vurderer Thorogood i en af de mest omfattende litteraturgennemgange til dato, at brugen af lavdosis orale præventionsmidler øger risikoen for slagtilfælde med højst én hændelse pr. 50.000 kvindeår, hvilket er betydeligt mindre end risikoen for slagtilfælde som følge af graviditet.170 Gillum og kolleger fandt en lidt højere risiko for slagtilfælde i deres metaanalyse af 73 undersøgelser af iskæmisk slagtilfælde og brug af orale præventionsmidler, idet de fandt yderligere 4,1 iskæmiske slagtilfælde pr. 100.000 med en relativ risiko på 1,93 for præparater med lavt østrogen.171 Selv om dataene er noget modstridende, ser det derfor ud til, at selv om orale præventionsmidler i lave doser øger risikoen for slagtilfælde, er denne stigning så lille, at den ikke bør ændre den nuværende ordinationspraksis. Men i betragtning af den tilsyneladende additive risiko for slagtilfælde, der er forbundet med traditionelle risikofaktorer hos brugere af orale præventionsmidler (såsom hypertension, rygning og diabetes), er det nødvendigt med mere omhyggelige overvejelser, og det kan endda være nødvendigt at fraråde brugen af orale præventionsmidler hos disse “højrisikopatienter”
Der har været tre større kliniske forsøg, der har undersøgt forholdet mellem slagtilfælde og postmenopausal hormonbehandling. To forsøg fokuserede på sekundær forebyggelse, Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 og Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST)173 , mens det tredje, Women’s Health Initiative (WHI), undersøgte primær forebyggelse.174 Alle viser, at postmenopausal hormonbehandling ikke er effektiv med hensyn til at reducere risikoen for et tilbagevendende slagtilfælde eller død blandt kvinder med etableret vaskulær sygdom eller til forebyggelse af et første slagtilfælde.175 Især viste Women’s Estrogen for Stroke Trial og Women’s Health Initiative-undersøgelserne en øget risiko for slagtilfælde hos de personer, der var i aktiv hormonbehandling, med en relativ risiko på 2,3 i løbet af de første 6 måneder i Women’s Estrogen for Stroke Trial og Women’s Health Initiative-undersøgelsen, der blev afbrudt på grund af en stigning i vaskulære hændelser, der omfattede en absolut stigning på 8 slagtilfælde pr. 10.000 personår. Derfor bør langvarig postmenopausal hormonsubstitutionsbehandling generelt frarådes hos personer med risiko for cerebrovaskulære hændelser.
Patogenesen af slagtilfælde ved brug af orale præparater til prævention af svangerskabsforebyggelse involverer sandsynligvis en række forskellige mekanismer. Orale præventionsmidler kan forårsage en prædisponering for hyperkoagulabilitet og er forbundet med en højere risiko for venøs tromboembolisk sygdom.176 Desuden kan kvinder, der allerede er i risiko for vaskulær sygdom på grund af andre årsager, såsom tobaksbrug, hypertension, faktor V Leiden-mutation eller arvelige koagulopatier, have endnu større risiko for slagtilfælde, når de bruger orale præventionsmidler.176 Selv om østrogenernes virkninger på hæmostase-mekanismerne er omfattende, har test af trombocytfunktionen givet modstridende data.177,178 Østrogener har vist sig at øge serumniveauerne af en række proteiner i koagulationskaskaden, herunder fibrinogen; faktor II, VII, IX, X og XII; og protein C.177 Selv om østrogen har potentiale til at fremkalde en hyperkoagulabel tilstand, er de specifikke mekanismer, der er involveret, endnu ikke blevet belyst. Det er endnu ikke muligt at forudsige, hvilke kvinder der er i højere risiko for tromboemboli under brug af orale præventionsmidler, men det er hensigtsmæssigt at screene for underliggende koagulopatier (protein C/S-mangel, antithrombin III-mangel, faktor V Leiden-mutation) hos enhver kvinde, der får et slagtilfælde, mens hun tager orale præventionsmidler, fordi brug af præventionsmidler kan afsløre tidligere latente koagulationsanomalier.