Bygningen blev oprindeligt opført i 1887 som en del af to tvillingebygninger i neoklassisk stil, der blev bygget af Gaetano Koch. Den blev udviklet til et luksushotel i begyndelsen af 2000’erne. Det nye hotel blev redesignet af arkitekten Maurizio Papiri og designeren Adam D. Tihany. Hotellet omfatter en fløj, der blev bygget i 1705 af pave Clemens XI som kornlager. Nogle ruiner af Diokletians bade kan ses gennem glas i kælderen.
Hotellet var et af Boscolo Hotels-kæden, der blev drevet af Boscolo-familien, som engang havde otte 5-stjernede hoteller i Europa. I 2011 blev det en del af Autograph Collection by Marriott. Gruppo Boscolo blev i 2017 opkøbt af Värde Partners, og Boscolo Exedra Roma blev rebranded som Palazzo Naiadi (det gamle navn på pladsen) i april 2018 efter at være blevet inkluderet i den nyligt lancerede hotelkæde The Dedica Anthology. I januar 2020 købte Covivio, et europæisk investerings- og udviklingsselskab, Palazzo Naiadi og syv andre hoteller i The Dedica Anthology og meddelte, at Palazzo Naiadi vil blive medlem af NH Collection, som forvaltes af NH Hotel Group med hovedkontor i Madrid.
Den 19. juni 2013 døde skuespilleren James Gandolfini på hospitalet efter et hjerteanfald på hotellet.