Palmitoylethanolamid: Et naturligt, kropsejet antiinflammatorisk middel, effektivt og sikkert mod influenza og forkølelse

Abstract

Palmitoylethanolamid (PEA) er en fødevarekomponent, der har været kendt siden 1957. PEA syntetiseres og metaboliseres i dyreceller via en række enzymer og udøver et væld af fysiologiske funktioner i forbindelse med metabolisk homeostase. Der er blevet forsket i PEA i mere end 50 år, og der er refereret til over 350 artikler i PubMed, som beskriver de fysiologiske egenskaber af denne endogene modulator og dens farmakologiske og terapeutiske profil. Siden nobelpristageren Levi-Montalcini’s arbejde i 1993 har PEA-forskningen især fokuseret på neuropatiske smertetilstande og mastcelle-relaterede lidelser. Det er dog mindre kendt, at der i sidste århundrede blev gennemført og offentliggjort seks kliniske forsøg med i alt næsten 4 000 personer, hvor man specifikt undersøgte PEA som en behandling af influenza og forkølelse. Dette blev gjort før Levi-Montalcinis afklaring af PEA’s virkningsmekanisme, hvor PEA’s rolle som antiinflammatorisk middel blev analyseret. Vi vil gennemgå disse undersøgelser i dybden, da resultaterne understøtter effektiviteten og sikkerheden af PEA i forbindelse med influenza og luftvejsinfektioner.

1. Indledning

Palmitoylethanolamid (PEA) er en fødevarekomponent, der har været kendt i mere end 50 år. PEA syntetiseres og metaboliseres af forskellige dyriske celletyper og findes også i planter. Det udøver et væld af fysiologiske funktioner i forbindelse med metabolisk og cellulær homøostase. PEA blev allerede i 50’erne i forrige århundrede identificeret som et terapeutisk stof med potente antiinflammatoriske egenskaber. Siden 1970 er PEA’s antiinflammatoriske og andre immunmodulerende egenskaber blevet påvist i en række placebokontrollerede dobbeltblindede kliniske forsøg vedrørende influenza og forkølelse. Positive resultater faldt sammen med den kliniske anvendelse af PEA i det tidligere Tjekkoslovakiet under varemærket Impulsin.

Siden 2008 er PEA blevet markedsført som et levnedsmiddel til særlige medicinske formål i Italien og Spanien under varemærket Normast (Epitech Srl). For nylig blev der introduceret et kosttilskud ved navn PeaPure (JP Russell Science Ltd.). I USA er PEA under evaluering som et nutraceutisk middel mod inflammatorisk tarmsyndrom (foreslået varemærke Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Der er blevet forsket i PEA siden dets opdagelse, og over 350 artikler er refereret i PubMed, der beskriver dets fysiologiske egenskaber og rolle som endogen modulator samt dets farmakologiske og terapeutiske virkninger. PEA er et interessant antiinflammatorisk terapeutisk stof og kan også være meget lovende til behandling af en række (auto)immunsygdomme, herunder inflammatoriske tarmsygdomme og inflammatoriske sygdomme i CNS. I denne artikel vil vi gennemgå PEA’s rolle som et antiinflammatorisk middel og som potentiel behandling af influenza og forkølelse. Hovedformålet er at fremhæve og diskutere disse tidligste resultater, herunder de 6 dobbeltblindede undersøgelser inden for disse indikationer, der er offentliggjort i det sidste århundrede med Impulsin. Selv om disse resultater er næsten glemt, kan de give ny indsigt eller måske endda alternative muligheder i lyset af den intense debat om effektiviteten og sikkerheden af oseltamivir og zanamivir I denne artikel vil vi diskutere udviklingen i viden om den antiinflammatoriske aktivitet af PEA og dets virkninger i behandlingen af luftvejsinfektioner.

2. De tidlige år: Antiinflammatorisk aktivitet af æggeblomme baseret på en lipidfraktion

Den beskyttende og antiinflammatoriske virkning af PEA kan i litteraturen spores tilbage til 1939 . De amerikanske bakteriologer Coburn og Moore påviste i det år, at fodring med tørret æggeblomme til underprivilegerede børn, der boede i fattige dele af New York City, forhindrede gentagelse af reumatisk feber på trods af gentagne angreb af hæmolytisk streptokokinfektion.

Efter 1939 undersøgte Coburn et al. 30 børn på et reumatisk rekonvalescenthjem og ordinerede fire æggeblommer dagligt. Der blev ikke foretaget andre ændringer i kosten, og der blev ikke givet antibakterielle lægemidler. Toogtyve af disse børn pådrog sig 24 serologisk positive gruppe-A streptokokinfektioner, men ingen af dem viste kliniske tegn på reumatiske tilbagefald. Dette stod i skarp kontrast til tidligere erfaringer på rekonvalescenthjemmet, hvor reumatiske tilbagefald var blevet set hyppigt hvert år.

Så var Coburn og kolleger i 1954 også de første til at rapportere om en fosfolipidfraktion fremstillet af æggeblomme, der viste antiallergisk aktivitet i et forsøg på marsvin .

Den antiallergiske faktor fra æggeblomme blev derefter oprenset af Long og Martin i 1956 på en sådan måde, at det stod klart, at denne faktor viste en biologisk og kemisk lighed med et præparat, der tidligere i 1950 var fremstillet af jordnødder og hvad der syntes at være et nært beslægtet stof, der blev beskrevet som “vegetabilsk lecithin” .

PEA’s fødselsår var 1957. Kuehl Jr. og medarbejdere rapporterede, at det var lykkedes at isolere en krystallinsk antiinflammatorisk faktor fra sojalecithin, og de identificerede den som N-(2-hydroxyethyl)-palmitamid . De isolerede også forbindelsen fra en fosfolipidfraktion fra æggeblomme og fra hexanekstraheret jordnøddemel. Det opnåede produkt blev testet positivt i en lokal passiv ledanafylaksiundersøgelse hos marsvin. Ved anvendelse af deres isoleringsprocedure på sojalecithin opnåede de en delvist renset fraktion, hvorfra den homogene faktor blev fremstillet ved krystallisering fra cyclohexan. Det krystallinske materiale havde et smeltepunkt på 98-99 °C og blev beskrevet som neutralt, optisk inaktivt og med den kemiske formel C18H37O2N.

Hydrolyse af faktoren resulterede i palmitinsyre og ethanolamin, og forbindelsen blev således identificeret som N-(2-hydroxyethyl)-palmitamid. For at lukke cirklen af isolering og identifikation kunne Kuehl et al. syntetisere forbindelsen ved reflux i ethanolamin med palmitinsyre efter en velkendt fremgangsmåde, der var beskrevet i den daværende kemiske litteratur. Kuehl et al. analyserede yderligere den antiinflammatoriske aktivitet af en række derivater af PEA og kunne bevise, at molekylets basiske del var ansvarlig for dets antiinflammatoriske aktivitet. De fandt, at syregruppens art ikke havde nogen betydning, fordi ud over selve ethanolaminet havde N-(2-hydroxyethyl)-lauramid, S-(2-hydroxyethyl)-salicylamid og N-(2-hydroxyethyl)-acetamid alle sammen potente antiinflammatoriske egenskaber. Disse farmakologiske egenskaber ved ethanolamin-derivaterne viste sig at være ret specifikke, da andre homologe ikke viste et biologisk respons i assayet.

3. De beskyttende virkninger af “Proto-PEA” ved streptokokinfektioner

Coburn var dedikeret til at finde årsagen til og forebyggelsen af reumatisk feber . Han præsenterede sin hypotese om, at æg indeholdt en vigtig beskyttende faktor mod infektion, især ved reumatisk feber, i 1960 i Lancet . Han hævdede, at(a)utilstrækkelig ernæring er en del af et fattigt miljø; (b)børn med reumatisk feber mangler normalt tilstrækkeligt med æg i deres kost; (c)udryddelse af fattigdom følges af en stigning i forbruget af æg og et fald i forekomsten af reumatisk feber; (d)supplering af børns kost med æggeblomme eller visse fraktioner heraf følges op af nedsat modtagelighed for gigt; og (e)der findes en fraktion af æggeblomme, som i ekstremt små mængder har vist sig at have en høj antiallergisk aktivitet hos forsøgsdyr.

Coburn beskrev sine feltundersøgelser meget detaljeret . Nogle af disse resultater er opsummeret nedenfor.

I feltundersøgelse nummer 1, , fik reumatiske drenge og piger, der boede hjemme i New York City, alle ægberiget mad; der blev ikke givet nogen profylaktisk medicin. Seks børn fik ekstra æg i vinter- og forårsmånederne, og 29 fungerede som “kontrol”. Resultaterne var som følger: Af de 29 børn på deres normale kost (med mange næringsmangler) fik 11 børn tilbagefald. Af de 35 børn, hvis normale kost blev beriget med to æg dagligt, en kvart mælk, kød, smør og hellefiske-leverolie, fik 3 børn et tilbagefald. Af de 25 børn, hvis normale kost kun blev forstærket med æggeblommepulver (svarende til seks æg dagligt), fik kun 1 et tilbagefald.

Feltundersøgelse nummer 2, , var en toårig undersøgelse af virkningen af at give æggeblommepulver (svarende til fire æggeblommer dagligt) til reumatiske børn i tre til fire uger, efter at de havde udviklet hæmolytisk (gruppe A) streptokok-faryngitis. Der blev ikke givet anden behandling i denne periode. Resultaterne var som følger: Af 28, der fik tilskuddet, viste kun 1 ny reumatisk aktivitet, mens der blandt 28 “kontroller”, der ikke fik noget tilskud, var 10 børn med ny reumatisk aktivitet.

Feltundersøgelse nummer 3, , var en etårig undersøgelse, hvor ca. 40 reumatiske børn (med mange kostmangler) fik et dagligt tilskud udelukkende af proteinfraktionen fra fire æggeblommer. Resultaterne var som følger: undersøgelsen blev afbrudt på grund af for mange reumatiske tilbagefald.

Feltundersøgelse nummer 4, , var en fireårig undersøgelse (Chicago, perioden 1952-1956), hvor en normal (ernæringsmæssigt mangelfuld) kost til reumatiske børn blev forstærket med æggeblomme-alkoholopløseligt materiale (A.S.M. fra Wilson Laboratories). Der blev ikke foretaget andre ændringer i deres utilstrækkelige diæt; der blev ikke givet sulfonamider, antibiotika eller andre vigtige lægemidler. Femogfyrre meget modtagelige reumatiske børn fik dette tilskud i hele skoleåret fra september til juli. Der blev indtaget en mængde svarende til 3 æggeblommer i form af et elixir to gange dagligt. Alle undtagen et af disse reumabørn var under femten år gamle. Resultaterne var som følger: Man forventede mindst 17 anfald blandt dem efter streptokokinfektioner, men kun 5 indtraf.

Coburn konkluderede, at “De data, der blev opnået under disse forskellige forhold, både i New York og et årti senere i Chicago, blev fundet statistisk signifikante”. Han erkendte dog selv, at alle undersøgelser havde metodologiske svagheder .

Coburn diskuterede forskellige eksperimentelle resultater omkring den tid, der støtter ideen om, at der er mindst ét antiinflammatorisk stof til stede i æggeblomme-alkoholopløseligt materiale, som ikke var til stede i det protein- eller acetoneopløselige materiale . Den antiinflammatoriske aktivitet blev bekræftet af forskellige grupper, f.eks. ved at måle led- og hudlæsioner ved enten Arthus- eller tuberkulinreaktionen. Der blev anvendt forskellige modeller, og alle resultater understøttede Coburns observationer. Den antiinflammatoriske forbindelse var tydeligvis en del af æggets lipidfraktion og ikke af protein-vandfraktionen.

4. Accept af PEA’s antiinflammatoriske virkninger

Allerede i 1965 syntes den antiinflammatoriske aktivitet af PEA at være ganske velkendt i det videnskabelige samfund. Blandt andre Bachur fra Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, og kolleger henviste udførligt til resultaterne fra Kuehl et al. (1957): “Kuehl et al. har tidligere rapporteret om isolering af PEA, som et naturligt forekommende antiinflammatorisk middel, fra æggeblommer. PEA var kendt for at forekomme i naturen og for at have farmakologisk aktivitet.” .

Bachurs gruppe analyserede indholdet af PEA og fandt, at det var til stede i flere væv hos rotte og marsvin. De mængder, der blev fundet i lever, var ret varierende, men PEA blev konsekvent fundet i hjerne, lever og muskelvæv og blev ikke påvist i andre undersøgte væv. Omkring dette tidspunkt kunne den antiinflammatoriske virkning af PEA også påvises i en klassisk antiinflammatorisk model, den carrageen-inducerede ødemmodel .

I begyndelsen af 70’erne var de modificerende virkninger af PEA på immunologiske reaktioner veletableret . Perlik et al. opsummerede, at “Det er blevet vist, at N-(2-hydroxyethyl)-palmitamid (PEA) kan mindske intensiteten af flere inflammatoriske og immunologiske processer”.

Men mellem 1958 og 1969 var interessen for dette stof tilsyneladende faldet, idet de samme forfattere anførte, at “For nylig er interessen for PEA’s biologiske egenskaber blevet genoplivet på grund af dets evne til at øge den uspecifikke tolerance over for flere bakterielle toksiner.”

5. PEA: Anti-influenza og mod almindelig forkølelse

Ny interesse opstod i slutningen af 60’erne, fordi SPOFA United Pharmaceutical Works bragte PEA på markedet i 300 mg tabletter under varemærket Impulsin til behandling af influenza og almindelig forkølelse. Forskellige kliniske forsøg understøttede effektiviteten og sikkerheden af PEA til denne indikation. Højst sandsynligt var PEA i Impulsin ikke specifikt formuleret, men der foreligger ikke nærmere oplysninger.

I perioden 1969-1979 blev resultaterne af i alt 5 forsøg på voksne og et forsøg på børn offentliggjort. Alle disse var dobbeltblindede og placebokontrollerede.

I artiklen fra 1974 af Masek et al. blev de første to dobbeltblindede kontrollerede forsøg beskrevet med i alt 1344 raske forsøgspersoner, der blev randomiseret (se tabel 1: Masek 1972a og Masek 1972b). Der var i alt 40 frafald i løbet af undersøgelserne, hvilket betyder, at 1304 forsøgspersoner gennemførte forsøgene. Målet med disse to forsøg var at evaluere den profylaktiske og behandlingsmæssige effekt af Impulsin ved infektioner i de øvre luftveje. Begge forsøg blev afsluttet i februar 1973 .

Det første forsøg (Masek 1972a) var et behandlingsforsøg. 468 medarbejdere på bilfabrikken Skoda blev randomiseret i dette forsøg; af disse var 444 fuldførere, der var tilgængelige for analyse. De ansatte skulle registrere følgende symptomer: temperatur på 37,5 °C eller derover, hovedpine, ondt i halsen, myalgi, tilstoppet næse eller udflåd, produktiv eller tør hoste, utilpashed og træthed og skulle give et klart indtryk af at være syg. Doseringen var 600 mg Impulsin tre gange dagligt i 12 dage (samlet daglig dosis 1800 mg PEA).

Det andet forsøg var et profylaktisk forsøg. 918 frivillige mellem 18 og 20 år fra en hærenhed blev inkluderet, og 899 gennemførte forsøgsperioden. I dette forsøg registrerede det medicinske personale klagerne i løbet af en periode på 8 uger. Behandlingsskemaet var 600 mg PEA tre gange dagligt i de første 3 uger, hvorefter der startede en fortsættelsesfase baseret på en enkelt dosis på 600 mg en gang dagligt i 6 uger.

Resultaterne fra det første forsøg viste, at patienter, der fik PEA, havde et lavere antal episoder med feber, hovedpine og ondt i halsen sammenlignet med placebo-patienter (18 versus 33). PEA havde mindre effekt på symptomer som f.eks. forstoppelse af næsen, udflåd og hoste. Episoderne med feber og smerter blev signifikant reduceret med 45,5 % i PEA-gruppen sammenlignet med placebogruppen (). Den gavnlige virkning af PEA var tydelig fra den anden uge af forsøget. Det samlede antal sygedage blev også reduceret signifikant i PEA-gruppen. I det profylaktiske forsøg, Masek 1972b, var sygdomsforekomsten i PEA-gruppen 40 % lavere i uge 6 og 32 % lavere i uge 8 sammenlignet med placebo ().

For at verificere konklusionerne blev der gennemført yderligere 3 forsøg på soldater. Soldater blev udvalgt, da de var indkvarteret tæt sammen. I perioden 1973-1975 blev disse nye forsøg iværksat (Kahlich 1973, 1974 og 1975 i tabel 1), og resultaterne blev rapporteret i 1979 af Kahlich et al. . På grund af de positive virkninger blev det anset for uetisk at randomisere 1 : 1, og i de to sidste forsøg blev der valgt et andet randomiseringsskema, således at størstedelen af de frivillige fik doseret Impulsin (2 : 1). Forfatterne sammenlignede forekomsten af kliniske endepunkter og titrene af influenzavirus mellem både PEA- og placebogrupperne. I alle tre forsøg havde soldaterne i PEA-gruppen betydeligt færre symptomer og blev mindre ofte diagnosticeret som influenzapatienter (se tabel 1).

Evalueringen af resultaterne i henhold til morbiditet, uanset ætiologi, viste en signifikant reduktion i akutte luftvejssygdomme (ARD) efter indgivelse af PEA. I forsøget fra 1973 (901 frivillige) blev 22,7 % af ARD-tilfældene fundet i PEA-gruppen sammenlignet med 34,4 % i placebogruppen (). De relevante værdier i forsøget i 1974 (610 frivillige) var 19,7 % og 40,7 % () og i forsøget i 1975 (353 frivillige) 10,6 % og 28,8 % () .

I alle undersøgelser undersøgte Kahlich et al. serologi med henblik på at dokumentere influenzastammerne. Koderne for disse stammer er beskrevet nedenfor; nomenklaturen er dog forældet. En firedobbelt stigning i antistoftiteren blev taget som bevis for infektion.

I 1973-undersøgelsen blev der udtaget serum fra 358 personer. 6,9 % af forsøgspersonerne fik influenza A 2 E i PEA-gruppen og 18,7 % af forsøgspersonerne i placebogruppen (). Manifestationsprocenten (MR), der udtrykker andelen af syge personer ud af alle følsomme personer med serologisk påvist infektion, var 15,4% i PEA-gruppen og 44,9% i placebogruppen ().

I undersøgelsen fra 1974 blev der analyseret sera fra 108 personer. I PEA-gruppen led 3,8% af personerne af influenza B Hong-Kong-influenza og 21,4% af personerne i placebogruppen (). MR var 14,3% i PEA-gruppen og 57,1% i placebogruppen ().

I undersøgelsen fra 1975, med serum indsamlet fra 212 forsøgspersoner, havde kun 4,3% af forsøgspersonerne i PEA-gruppen influenza A Port Chalmers og 7% af forsøgspersonerne i placebogruppen (ikke-signifikant forskel). Forekomsten af influenza A 2 England var 15,4 % i PEA-gruppen og 44,9 % i placebogruppen ().

Alle disse kliniske forsøg pegede i samme retning, nemlig at PEA har klare behandlingseffekter ved luftvejsinfektioner, kan anvendes som influenzaprofylakse og er sikker i sin anvendelse. Der blev ikke rapporteret om bivirkninger, og Kahlich et al. anførte udtrykkeligt, at “der blev ikke registreret nogen bivirkninger efter flere års klinisk afprøvning af Impulsin i militære og civile samfund”. Kahlich et al. påpegede også, at virkningerne af PEA havde en klar fordel i forhold til vacciner og antivirale stoffer som f.eks. amantadin, på grund af den optimale balance mellem effekt og bivirkninger ved PEA. De anførte også, at den nemme anvendelse af PEA giver mulighed for at have et hurtigt terapeutisk svar klar i tilfælde af en influenzaepidemi, især i tilfælde af mismatch mellem cirkulerende stammer og anbefalingerne fra WHO.

En sidste placebokontrolleret undersøgelse med PEA hos børn i alderen 11 til 15 år, der undersøgte forekomsten af akutte luftvejsinfektioner, blev udført i januar 1976 . 457 børn blev inkluderet og inddelt i 2 grupper; 64 børn faldt fra. I PEA-gruppen gennemførte 169 børn undersøgelsen, som fik 300 mg PEA 2 gange dagligt med et interval på 6 timer. Placebogruppen omfattede 224 børn, der fik 2 placebotabletter efter samme regime som PEA-gruppen.

Blodprøver blev taget før undersøgelsen og 8 uger senere hos 65% af alle børn. Efter 8 uger havde børn, der blev behandlet med PEA, 15,7 % færre akutte luftvejsinfektioner end kontrolgruppen. Hos børn i alderen 11 til 13 år var forskellen endnu mere udtalt: 25,5 %. På grund af den korte varighed af indtagelsen af PEA og fraværet af epidemisk influenza i forsøgsperioden var forskellene mellem de to grupper ikke særlig store, og der blev derfor ikke opnået nogen signifikans.

Sammenlagt gennemførte i perioden mellem 1972 og 1977 i alt 3627 patienter og frivillige i 6 forskellige placebokontrollerede dobbeltblindforsøg, hvoraf 1937 fik PEA op til 1800 mg/dag. Der blev ikke rapporteret om relevante bivirkninger, og især de forsøg, der blev gennemført i influenzasæsonen, viste en behandlende såvel som en profylaktisk virkning. Den sidste undersøgelse på børn var ikke signifikant på grund af, at der i undersøgelsesperioden ikke opstod nogen influenzaepidemi.

6. PEA: Antiinflammatoriske virkninger og dets virkningsmekanisme via PPAR-Alpha-agonisme og andre mål

Siden et årti har NAE’er, både som mættede fedtammider (såsom PEA) og som flerumættede former, vist sig at spille en vigtig fysiologisk rolle i moduleringen af immunreaktioner i en række autoimmune sygdomme via en række forskellige receptorer. F.eks. er cøliaki en autoimmun sygdom i tyndtarmen, der skyldes en reaktion på gliadin, et glutenprotein, der findes i hvede. Det er meget sandsynligt, at endocannabinoider her spiller en vigtig modulerende rolle . Anandamid- og PEA-koncentrationerne i cøliaki var betydeligt forhøjede (henholdsvis 100 % og 90 %) i den aktive fase, og det samme var antallet af CB1-receptorer. Niveauerne vendte tilbage til det normale niveau efter remission med en glutenfri diæt . Dette kan klart fortolkes som aktivering af en selvreparerende mekanisme.

I en elegant undersøgelse af anandamids antiinflammatoriske og pro-apoptotiske aktiviteter blev det vist, at det kan hæmme den tumor necrosis factor-α-inducerede NF-κB-aktivering . Den NF-κB-hæmmende aktivitet af anandamid var uafhængig af CB1 og CB2. Struktur-aktivitetsrelationer viste, at analoger med mættede fedtacylgrupper var mere aktive end umættede analoger. Mættede acylethanolamider som PEA giver derfor en ny mulighed for at ændre kronisk inflammation i autoimmune sygdomme.

I en lang periode efter den første beskrivelse af PEA forblev virkningsmekanismen uopklaret, og dette førte til en aftagende interesse for forbindelsen efter en række publikationer om PEA’s effektivitet og sikkerhed ved luftvejsinfektioner og influenza (i perioden 1970-1980). Ny interesse for PEA’s virkningsmekanisme opstod først efter arbejdet af nobelprismodtageren professor Rita Levi-Montalcini, som i 1993 offentliggjorde en banebrydende artikel, der åbnede døren til en ny forståelse af PEA’s antiinflammatoriske og smertestillende virkning . Med udgangspunkt i hendes arbejde blev det klart, at PEA regulerer mange patofysiologiske processer, og PEA har siden da vist sig at være effektivt i en række dyremodeller for inflammation, neuroinflammation, neurotoksicitet og kroniske smerter. Levi-Montalcini fremhævede betydningen af aktivering af inflammatoriske kaskader via aktivering af ikke-neuronale celler som f.eks. mastceller . PEA reducerer mastcellemigration og degranulering og mindsker den patologiske overaktivering af disse celler . Mastceller skifter fra aktiverede immunfænotyper til hvilende fænotyper under påvirkning af PEA. PEA reducerer desuden aktiviteten af de proinflammatoriske enzymer, cyclooxygenase, og endotheliale og inducerbare nitrogenoxidsyntaser . PEA har yderligere en række andre farmakologiske og fysiologiske egenskaber, f.eks. affinitet for de nye orphan cannabinoidreceptorer GPR55 og GPR119 og for vanilloidreceptoren TRPV1 samt for den nukleare peroxisome proliferator-aktiverede receptor-α (PPAR-α) . Disse er sandsynligvis de mest relevante virkningsmekanismer for PEA i forbindelse med immunopatologi.

7. Metabolisme af PEA

7.1. Syntese

I kroppen syntetiseres PEA fra palmitinsyre (C16:0), som er den mest almindelige fedtsyre hos dyr og et produkt af den normale fedtsyresyntese. Palmitinsyre er også til stede i mange fødevarer, herunder palmeolie, kød, ost, smør og mejeriprodukter. Syntesen af PEA finder sted i membraner i forskellige celletyper og omfatter forskellige trin og delvist parallelle veje. Den mest undersøgte vej går via N-palmitoyl-phosphatidyl-ethanolamin, som tilhører klassen af N-acylphosphatidylethanolaminer (NAPE’er). NAPE’er er generelt til stede i fosfolipidemembraner og fungerer som stabile forløbere og kilder til deres respektive NAE’er. Palminsyre inkorporeres fra sn-1-positionen i et donorphospholipid som f.eks. fosfatidylcholin og overføres til et ethanolaminphospholipid, f.eks. fosfatidylethanolamin, hvilket katalyseres af en Ca2+ -afhængig N-acyltransferase . Derefter kan der dannes fri PEA af en NAPE-hydrolyserende phospholipase D (NAPE-PLD). Nyere undersøgelser viser imidlertid også, at der findes NAPE-PLD-uafhængige flertrinsveje til dannelse af NAE’er fra NAPE .

En alternativ vej indebærer dannelse af NAE’er fra N-acyleret ethanolaminphospholipid af plasmalogentypen (N-acyl-plasmenylethanolamin) gennem både NAPE-PLD-afhængige og uafhængige veje . Generelt anses vævsmønstre af NAE’er for at afspejle den lokale tilgængelighed af deres forløberfedtsyrer i fosfolipidmembranerne, som bl.a. er kostrelateret . For PEA synes vævsniveauerne imidlertid næppe at blive påvirket af variationer i indtagelsen af fedtsyrer fra kosten, undtagen i tyndtarmen, hvor fedt fra kosten resulterer i lavere niveauer af PEA og andre NAE’er . Flere undersøgelser tyder på, at niveauerne af fri PEA stiger under inflammation . Koncentrationerne af PEA i væv og plasma er blevet offentliggjort i forskellige artikler, som for nylig gennemgået af . Hos mennesker er PEA-plasmakoncentrationerne genstand for betydelige variationer i løbet af dagen .

7.2. Nedbrydning

Som med andre NEA’er produceres endogent PEA efter behov og virker lokalt. Vævsniveauerne er nøje reguleret gennem en balance mellem syntese og nedbrydning. Det primære nedbrydende enzym er fedtsyreamidhydrolase (FAAH, nu også kendt som FAAH-1), lokaliseret på det endoplasmatiske reticulum . Et andet FAAH-enzym, nu kaldet FAAH-2, blev fundet hos mennesker og er lokaliseret på cytoplasmatiske lipiddråber . For nylig er der blevet identificeret et tredje NAE-hydrolyserende enzym, N-acyl ethanolamin-hydrolyserende syreamidase (NAAA) . I cytosolen kan fedtsyrebindende proteiner og heat-shock-proteiner tjene som bærere for PEA til deres nedbrydende enzymer .

8. PEA anti-influenzaaktivitet: Reduktion af proinflammatoriske cytokiner

Efter en infektion med influenzavirus reagerer immunsystemet med en øget produktion af mange cytokin-mønstre. Et mønster er relateret til et proinflammatorisk respons og et andet til et antiviralt respons. Infektioner med virulente influenzavirus sammen med en afvigende og overdreven cytokinproduktion er forbundet med øget sygelighed og dødelighed . Øget produktion af specifikke inflammatoriske cytokiner som f.eks. tumornekrosefaktor (TNF)-α, interleukin- (IL-) 1, IL-6 og IL-10 er karakteristisk under en influenzainfektion . Mere virulente vira er også forbundet med hurtig og vedvarende induktion af inflammatoriske cytokiner, og en sådan tidlig dysregulering af værtsreaktionen anses for at bidrage til infektionens sværhedsgrad og resultat . Den øgede produktion af proinflammatoriske cytokiner, hypercytokinæmi, er således en klar medspiller i sygdomsforløbet og døden hos patienter, der er inficeret med influenzavirus . For nylig blev det påvist, at stærkt forhøjede niveauer af serum IL-6 og IL-10 hos A (H1N1)-patienter også kan føre til sygdomsprogression .

Overaktiv og ikke-funktionel hyperinduktion af proinflammatoriske cytokiner kan derfor spille en afgørende rolle i symptomatologien og kan føre til øget sygelighed og dødelighed . PEA er bredt kendt for sin antiinflammatoriske aktivitet, og til dato diskuterer mere end 60 PubMed-indekserede artikler denne egenskab ved PEA. Dens hæmmende virkning på TNF-alpha-sekretionen er tilstrækkeligt dokumenteret . Men PEA har en langt mere omfattende modulerende virkning på interleukiner. For eksempel blev det for nylig vist, at PEA i betydelig grad mindsker graden af intestinal skade og inflammation og hæmmer proinflammatorisk cytokinproduktion (TNF-α, IL-1β), ekspression af adhæsionsmolekyler (ICAM-1, P-selectin) og NF-κB-ekspression . PEA mindsker også signifikant inflammation forårsaget af iskæmi-reperfusionsskade, en patologisk tilstand, der er karakteriseret ved en stærkt forøget interleukin-kaskade . Da PEA nedmodulerer en række proinflammatoriske cytokiner, kan dette meget vel være årsagen til den mindskede influenza- og forkølelsessymptomatologi hos personer, der behandles med PEA.

9. Konklusioner og terapeutisk perspektiv

Der er blevet refereret over 350 artikler i PubMed i de sidste 50 år, som beskriver de fysiologiske egenskaber ved PEA og dets farmakologiske og terapeutiske profil. PEA har et bredt spektrum af biologiske mål og målmolekyler, herunder PPAR-alfa, TRPV1 og orphan-receptorer som GPR-55.

Denne gennemgang af PEA’s rolle som antiinflammatorisk middel og som terapeutisk middel mod influenza og forkølelse omhandler 6 kliniske forsøg med i alt næsten 4000 patienter og frivillige, hvor PEA’s effektivitet og sikkerhed ved behandling af disse indikationer blev påvist. Desuden er PEA siden fokuseringen på luftvejsbetændelse og influenza mellem 1971 og 1980 også blevet udførligt afprøvet i en lang række dyremodeller til en række andre indikationer, såsom centrale og perifere neuropatiske smerter, smerter ved slidgigt, traumatisk hjerneskade, multipel sklerose, amyotrofisk lateralsklerose, Alzheimers sygdom, irritabel tarmsygdom, interstitiel cystitis og andre viscerale smertetilstande. Det effektive dosisområde har konsekvent ligget mellem 10 og 30 mg PEA/kg kropsvægt . Siden Levi-Montalcinis arbejde i 90’erne af det 20. århundrede er der blevet rapporteret om resultaterne af ca. 40 kliniske forsøg med kroniske smerter. Størstedelen af disse resultater er imidlertid blevet rapporteret i italienske og spanske medicinske tidsskrifter . Siden 2008 er der blevet rapporteret et stigende antal kliniske data i den engelske litteratur, og resultaterne understøtter brugen af det til indikationer som iskiassmerter og relaterede neuropatiske smertetilstande. Da PEA tydeligvis spiller en grundlæggende rolle som en beskyttende og genoprettende modulerende lipidprækursor, evalueres dets kliniske rolle i øjeblikket yderligere i en række sygdomme som f.eks. inflammatoriske tarmsygdomme, central neuropatisk smerte i rygmarvssygdomme, forskellige øjensygdomme som glaukom og degenerative nethindesygdomme, multipel sklerose, amyotrofisk lateralsklerose og Alzheimers sygdom.

I betragtning af resultaterne af 6 kliniske forsøg med influenza og forkølelse, set i sammenhæng med den alvorlige kritik af effektiviteten og sikkerheden af oseltamivir og zanamivir, bør PEA genovervejes af klinikere som en ny behandlingsmodalitet for influenza og luftvejsinfektioner på grund af dets dokumenterede effektivitet og endnu vigtigere dets meget godartede bivirkningsprofil. Desuden er det kendt, at oseltamivir og zanamivir fremkalder resistens; PEA har en meget lille sandsynlighed for at fremkalde resistens på grund af sin virkningsmekanisme. Endelig giver den lette anvendelse af PEA mulighed for at have et hurtigt terapeutisk svar klar i tilfælde af en influenzaepidemi, især i tilfælde af uoverensstemmelse mellem cirkulerende stammer og WHO’s anbefalinger.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.