Den manglende sammenhæng mellem hypoxæmiens alvorlighed og det relativt milde åndedrætsbesvær, som COVID-19-patienterne rapporterede om, står i kontrast til erfaringerne hos læger, der normalt behandler kritisk syge patienter med åndedrætsbesvær. Guan rapporterede dyspnø hos kun 18,7 % af 1099 indlagte COVID-19-patienter på trods af lave PaO2/FiO2-forhold, unormale CT-scanninger (86 %) og almindeligt behov for supplerende ilt (41 %) . Glad eller tavs hypoxæmi ses ikke udelukkende i COVID-19, men kan også forekomme hos patienter med atelektase, intrapulmonal shunt (dvs. arterio-venøse misdannelser) eller højre-venøs intrakardiel shunt fra højre til venstre side. Om gasudvekslingen er tilstrækkelig, bestemmes primært af balancen mellem pulmonal ventilation og kapillær blodgennemstrømning, kaldet ventilation/perfusion (V/Q) matching . I den indledende fase af COVID-19 bidrager flere mekanismer til udviklingen af arteriel hypoxæmi (se fig. 2), uden at der samtidig sker en stigning i åndedrætsarbejdet. Der kan forekomme hurtig klinisk forværring.
Mekanismer for hypoxæmi i COVID-19
Ændringer i oxyhæmoglobindissociationskurve
Oxygenmætning målt med pulsoximetri (SpO2) bruges ofte til at påvise hypoxæmi. SpO2 bør dog fortolkes med forsigtighed i COVID-19. Den sigmoidformede oxyhæmoglobindissociationskurve synes at forskyde sig mod venstre på grund af induceret respiratorisk alkalose (fald i PaCO2) på grund af hypoxæmi-drevet takypnø og hyperpnø. I hypocapniske perioder øges hæmoglobins affinitet for ilt og dermed iltmætningen for en given grad af PaO2 , hvilket forklarer, hvorfor SpO2 kan være velbevaret i forbindelse med en dybtgående lav PaO2 . Dette resultat ses også ved hypoxæmi i høj højde, hvor hypocapni i betydelig grad forskyder ilt-hæmoglobin-dissociationskurven og forbedrer iltmætningen i blodet . Den alveolære gasligning forudsiger også, at hyperventilation og det deraf følgende fald i det alveolære partialtryk af kuldioxid fører til en stigning i det alveolære partialtryk af ilt og i sidste ende fører til en stigning i SpO2 .
Der kan også være en biologisk forklaring på kurvens forskydning mod venstre hos COVID-19. Liu et al. fremsætter hypoteser om direkte viral interaktion med hæmegruppen i hæmoglobin. Ifølge denne teori stiger hæm-serumniveauet i COVID-19 sammen med skadelige jernioner (Fe3+), der forårsager inflammation og celledød (ferroptose). Dette fører til produktion af store mængder serumferritin til at binde disse frie jernjern for at reducere vævsskader . Afslutningsvis skal SpO2 fortolkes i lyset af tilstedeværelsen af hyperventilation (tachypnø, lav PaCO2) og, hvis det er muligt, PaO2 via arteriepunktur. Måling af den alveolære til arterielle iltgradient (P(A-a)O2 gradient (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 på havniveau) og sammenholdelse af denne værdi med alder og supplerende ilt (alder/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) i mmHg) kan være indsigtsfuldt. Dette kan udføres hurtigt på en smartphone-app . P(A-a)O2-gradienten øges enten af V/Q-mismatch eller af intrapulmonal shunting. Hypoxæmi som følge af V/Q-mismatch kan let korrigeres med supplerende iltbehandling, mens pulmonale shunts reagerer dårligt på iltbehandling .
Orsager til hypoxæmi i COVID-19
Intrapulmonal shunting
Arteriel hypoxæmi tidligt i SARS-CoV-2-infektion skyldes primært V/Q-mismatch og dermed persistens af pulmonal arteriel blodgennemstrømning til ikke-ventilerede alveoler, hvilket afspejles af en markant stigning i P(A-a)O2-gradienten. Infektionen fører til et beskedent lokalt interstitiel ødem, især ved grænsefladen mellem lungestrukturer med forskellige elastiske egenskaber, hvor stress og belastning er koncentreret . På grund af det øgede lungeødem (der fører til glasgrundopacitet og konsolidering på thoraxbilleder), tab af surfaktant og overliggende tryk opstår der alveolært kollaps, og en væsentlig del af hjertemængden perfunderes til ikke-aereret lungevæv, hvilket resulterer i intrapulmonal shunting . Som tidligere omtalt øges tidalvolumen i løbet af sygdomsforløbet, hvilket fører til et stigende negativt inspiratorisk intrathorakalt tryk. Sidstnævnte vil i kombination med øget lungepermeabilitet som følge af inflammation i sidste ende resultere i progressivt ødem, alveolær oversvømmelse og patient selvforskyldt lungeskade (P-SILI), som beskrevet første gang af Barach i 1938 . Med tiden vil det øgede ødem yderligere øge lungevægten, alveolær kollaps og afhængig atelektase, hvilket resulterer i en progressivt stigende shuntfraktion og yderligere forringelse af iltningen, som ikke helt kan korrigeres ved at øge FiO2.
Tab af lungeperfusionsregulering
Den vedvarende høje pulmonale blodgennemstrømning til ikke-aericerede lungealveoler synes at være forårsaget af det relative svigt af den hypoxiske pulmonale vasokonstriktionsmekanisme (indsnævring af små intrapulmonale arterier som reaktion på alveolær hypoxi) under SARS-CoV-2-infektion, som for nylig illustreret af Lang et al. ved hjælp af dual-energy CT . Hvorvidt sidstnævnte mekanisme kun udløses af frigivelsen af endogene vasodilaterende prostaglandiner, bradykinin og cytokiner, der er forbundet med den inflammatoriske proces, eller også af andre endnu ikke definerede mekanismer, skal stadig undersøges . Vasoplegi synes også at have indflydelse på tabet af regulering af lungeperfusionen, muligvis induceret af shear stress på grænsefladerne mellem lungestrukturer, som en del af P-SILI-spektret . Endvidere bidrager dysregulering af renin-angiotensinsystemet (RAS) til patofysiologien ved COVID-19 . Angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) er den vigtigste funktionelle receptor, der anvendes af SARS-CoV-2 til at trænge ind i cellerne, hvilket indebærer internalisering af ACE2 . ACE2 konverterer angiotensin II (Ang II) til angiotensin 1-7 (Ang 1-7) og er også vigtig for nedbrydning af bradykininin. Derfor fører nedsatte niveauer af ACE2 til en stigning i Ang II, der medierer pulmonal vasokonstriktion gennem agonisme på Ang II-receptoren, mens Ang 1-7 modvirker virkningerne af Ang II . For nylig afslørede Liu et al., at serum Ang II-niveauer var lineært forbundet med viral belastning og lungeskade i COVID-19 .
Intravaskulær mikrothrombi
Endothelskader er ved at blive et centralt kendetegn for COVID-19-patogenese, og det cytopatiske virus kan direkte inficere lungekapillære endothelceller, der udtrykker ACE2 . Intravaskulær mikrothrombi er nettoresultatet af en ubalance mellem prokoagulerende og fibrinolytisk aktivitet i forbindelse med akut inflammation og endotelskader . Den prokoagulerende aktivitet kan skyldes komplementsystem-medieret aktivering af koagulation, svarende til nogle former for trombotisk mikroangiopati (TMA), eller kan skyldes hæmning af plasminogenaktivering og fibrinolyse via øget aktivitet af plasminogenaktivatorinhibitor (PAI-1 og -2), som induceres som akutfaseproteiner under påvirkning af IL-6 . Diffus intravaskulær koagulation (DIC) ses også hos patienter med svær COVID-19, som formidles via endothelial frigivelse af vævsfaktor og aktivering af koagulationsfaktor VII og XI. Mange patienter med COVID-19 udvikler forhøjede D-dimere, hvilket tyder på dannelse af blodpropper. D-dimereniveauer ved indlæggelse anvendes til at forudsige dødeligheden på hospitalet i forbindelse med COVID-19, og DIC forekommer langt hyppigere (71 %) hos COVID-19-patienter med en dyster prognose, sammenlignet med kun 0,6 % af de overlevende . Autopsi af lungerne efter alvorlig sygdom viste fibrinaflejring, diffus alveolær skade, fortykkelse af karvæggen og hyppigt forekommende komplementrige mikrotrombi, der okkluderer lungekapillærer og større tromber, der forårsager pulmonalarterietrombose og emboli . Den hyperkoagulable tilstand fører til yderligere forværring af V/Q-mismatch og skader på lungevævet. Desuden moduleres koagulationen også ved aktivering af C-reaktivt protein og efterfølgende komplementaktivering og hepatisk syntese af fibrinogen som et akutfaseprotein i COVID-19 .
Indskrænket diffusionskapacitet
Lungens diffusionskapacitet (DLCO) kan være nedsat, selv om rene diffusionsdefekter sjældent er årsag til øget P(A-a)O2-gradient i hvile . SARS-CoV-2 formerer sig i alveolære type II-celler, hvor et stort antal viruspartikler vil blive produceret og frigivet, efterfulgt af immunresponsmedieret destruktion af inficerede celler (virusrelateret pyroptose) . Tab af alveolære epitelceller og en pro-koagulerende tilstand bevirker, at den afstødte basalmembran dækkes af affaldsstoffer bestående af fibrin, døde celler og komplementaktiveringsprodukter, der tilsammen betegnes som hyalinmembraner . Ved inkrementel træning og i lyset af manglende hypoxisk vasokonstriktion i COVID-19 giver et hyperdynamisk lungekredsløb muligvis ikke tilstrækkelig tid til, at de røde blodlegemer kan afbalancere deres iltoptagelse. Der kan derfor opstå en diffusionsbegrænsning i COVID-19, som fører til en forhøjet P(A-a)O2-gradient og træningsinduceret arteriel hypoxæmi (EIAH) . For nylig bekræftede Xiaoneng Mo et al. et fald i DLCO hos COVID-19-patienter på udskrivningstidspunktet. Prævalensen af nedsat diffusionskapacitet var knyttet til sygdommens sværhedsgrad, henholdsvis 30,4 % ved mild sygdom, 42,4 % ved lungebetændelse og 84,2 % ved svær lungebetændelse . Der er behov for langtidsundersøgelser for at tage stilling til, om disse underskud er vedvarende som set i MERS, hvor 37 % af MERS-overlevende stadig præsenterede en forringet DLCO .
Bevarelse af lungemekanikken
Den skitse, der er præsenteret i de foregående afsnit, klarlægger i vid udstrækning dissociationen mellem hypoxæmiens sværhedsgrad i COVID-19 og en relativt velbevaret lungemekanik. Gasudvekslingsanormaliteter hos nogle patienter med COVID-19 opstår tidligere end stigninger i mekaniske belastninger . I de første dage efter infektionen er der ingen øget luftvejsmodstand, og der er formentlig ingen øget anatomisk eller fysiologisk dødrumsventilation. Åndedrætsindsatsen forbliver også ret lav, fordi lungernes compliance er normal hos mange patienter uden forud eksisterende lungesygdom. Som Gattinoni et al. for nylig viste i en kohorte af 16 kritisk syge patienter, gik relativt normale værdier for respirationssystemets compliance (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) hånd i hånd med en dramatisk øget shuntfraktion på 0,50 ± 0,11 . En så stor diskrepans er meget usædvanlig for de fleste former for lidelser, der fører til akut lungeskade og ARDS . Relativt høj compliance indikerer et velbevaret lungegasvolumen og forklarer til dels fraværet af dyspnø tidligt i sygdomsforløbet . I modsætning hertil beskrev Ziehr et al. en lav compliance og en ensartet præsentation i overensstemmelse med Berlin-definitionen for ARDS i en kohorte af COVID-19-patienter . Det skal bemærkes, at patienter i mekanisk ventilation har den højeste COVID-19-sværhedsgrad og dermed sandsynligvis den laveste compliance i åndedrætssystemet. Dyspnø kan i sig selv have fremskyndet mekanisk ventilation, og sidstnævnte kan være en surrogatmarkør for lav compliance i COVID-19 . Forståelsen af den respiratoriske mekanik, der findes i COVID-19, vil fortsat udvikle sig i takt med, at der rapporteres om yderligere forskning.
Hurtig forværring
Hypoxæmi-drevet tachypnø, hyperpnø og ændret iltning forudsiger klinisk forværring induceret af enten sygdommens sværhedsgrad og/eller værtsreaktion og/eller suboptimal behandling . Efterhånden som sygdommen skrider frem, oppustes de mere konsoliderede luftrum ikke så let ved højere transpulmonalt tryk. Volumetabet er forholdsmæssigt større ved større lungevolumener. Dette tab af volumen reducerer den samlede lungeformidling og øger åndedrætsarbejdet . Der er også tegn på, at den dynamiske eftergivelighed i den resterende ventilerede lunge reduceres ved SARS-CoV-2-pneumoni (som det også ses ved pneumokok-pneumoni), muligvis på grund af en reduktion af surfactant-aktiviteten, hvilket yderligere øger vejrtrækningsarbejdet . Det fysiologiske døde rum øges også som følge af nedsat blodgennemstrømning forårsaget af intravaskulære tromber. Det er vigtigt, at den angst, som COVID-19-patienter oplever, også påvirker den kortikale feedback til åndedrætscentrene. Som følge heraf bliver dyspnø mere og mere tydelig, efterhånden som sygdommen skrider fremad.