FORHOLDET MELLEM GRUNDVIDENSKAB OG FOREBYGGELSE OG BEHANDLING AF SYGDOMME
Udviklingen af symptomatiske behandlinger for Parkinsons sygdom er måske et af de bedst kendte eksempler på, hvordan en søgen efter løsninger på et almindeligt klinisk problem kan give næring til grundforskning, og hvordan denne forskning igen kan bidrage til at finde kliniske løsninger. Det er til tider en historie om bevidst dialog og til tider en historie om et tilfældigt sammenfald af formål. Den kliniske beskrivelse af PD blev forfinet og suppleret i løbet af 1800-tallet. De patologiske beskrivelser fulgte i begyndelsen af 1900-tallet. Men først da de grundlæggende neurovidenskabelige begreber om neurale kredsløb og konnektivitet, som også blev forfinet i slutningen af 1800-tallet og begyndelsen af 1900-tallet, blev sammenholdt med disse klinisk-patologiske observationer, fandt idéen om afbrydelse af det neurale signal mellem hjernelokaliteterne vej ind i forklaringerne på de kliniske tilstande. Alligevel blev observationerne af, at belladonna og andre antikolinergiske midler beroligede tremor, og at et pulver af antikolinergisk hyoscyamin og dopaminergisk ergot undertrykte symptomerne hos patienter med PD, foretaget empirisk, og det var først langt senere, at begrebet om opretholdelse af en balance mellem kolinerge og dopaminerge kredsløb udviklede sig7.
Denne grundlæggende videnskabelige opfattelse af modsatrettede neurotransmitterkræfter, der sikrer homeostatisk motorisk kontrol i tilfælde af normal CNS-funktion, førte til yderligere forfølgelse af dopaminerge og antikolinergiske terapier mod PD. Anerkendelsen af, at dopamin i sig selv var en neurotransmitter og ikke blot en forløber for noradrenalin8 , og opdagelsen af, at dopaminniveauerne var særligt høje i de basale ganglier, blev fulgt op af identifikationen af dopaminmangel9 i substantia nigra hos patienter med PD. Efterfølgende definerede grundlæggende laboratorieundersøgelser det transportsystem, der bringer l-dopa, men ikke dopamin, ind i CNS, det enzym, der omdanner l-dopa til dopamin i periferien, de modulerende virkninger af serotonerg, adenosinerge, GABAerg og glutamatergisk transmission på motorisk kontrol og den synaptiske genanvendelse af katekolaminer i CNS. Disse undersøgelser har forbedret biotilgængeligheden og effektiviteten og mindsket bivirkningerne ved symptomatisk behandling af PD og mindsket bivirkningerne ved symptomatisk behandling. De nuværende grundlæggende laboratorieundersøgelser er lovende for forståelsen af de bidrag, både endogene og miljømæssige, til patogenese af PD og udvikling af forebyggelsesstrategier for risikogrupper.7,10,11
Sommetider udvikler den grundlæggende videnskab sig, før dens anvendelse på menneskers sundhed og sygdom er klar. I så fald kan grundvidenskabelige opdagelser være drivkraften bag, snarere end at vokse ud af, søgningen efter forståelse og behandling af sygdomme hos mennesker. Et nyligt eksempel er opdagelsen af, at RNA tjener mange funktioner ud over sin traditionelle rolle som mellemprodukt for omdannelse af genomisk materiale til celleproteiner. I slutningen af 1970’erne opdagede man, at RNA’er hyppigt og varierende splejses, og at der mellem de transskriberede segmenter af genomet findes segmenter kaldet introner. Forestillingen om “ét gen, ét polypeptid” var tydeligvis alt for forenklet.12 I 1980’erne fik vi forståelse af RNA’er som enzymer13 , og i 1990’erne fik vi begreberne RNA’er som regulatorer af transkription og translation.14 Nyere grundlæggende undersøgelser har påvist cytotoksiciteten af afvigende eller for mange RNA’er15 .
I denne sammenhæng og bevæbnet med den nye viden om, at nogle sygdomme i nervesystemet er forbundet med en DNA-strækning, der indeholder et stort antal trinukleotidrepeats, begyndte man at opdage, at tidligere kryptogene sygdomme involverede toksicitet eller regulatorisk aberrancy af RNA. Giftige RNA’er bidrager til myotonisk dystrofi type 1 og spinocerebellær ataksi type 8. Fraværet af et RNA-bindende protein, der er nødvendigt for RNA-transporten mellem kernen og cytoplasmaet og for reguleringen af translation og synaptisk proteinsyntese, menes at være ansvarlig for manifestationerne af det skrøbelige X-syndrom med mental retardering.16 Omvendt er dobbeltstrengede RNA’er, der har vist sig at forstyrre translation, blevet foreslået som terapeutiske midler til behandling af sygdomme, der involverer overproduktion af et normalt protein eller produktion af et giftigt protein.17 De ca. 90 år mellem den kliniske beskrivelse af disse lidelser og opdagelsen af trinukleotidrepeats som en patogenetisk mekanisme blev paralleliseret med 3-4 årtiers grundforskning, der kun havde til formål at opdage mekanismer for normal funktion i så forskellige organismer som fluen Drosophila melanogaster, ormen Caenorhabditis elegans og laboratoriemusen.18 Uden denne grundvidenskabelige udforskning, der dengang tilsyneladende kun var rettet mod viden for videns skyld, ville ingen have forestillet sig, at det RNA, snarere end proteinet, der produceres af et gen, kunne være ansvarlig for den kliniske patologi ved genetisk aberrancy.
Endelig fører søgen efter en forståelse af en sygdom nogle gange til grundvidenskabelige opdagelser, der har en uventet relevans for en anden sygdom. Tidlige undersøgelser af p75-neurotrofinreceptoren (p75NTR) karakteriserede dens uafhængige signalaktivitet som inducerende celledød ved apoptoseprocessen.19 I den embryonale menneskelige hjerne udtrykkes p75NTR allestedsnærværende. Efterhånden som hjernen udvikler sig, bliver dens ekspression imidlertid i stigende grad begrænset. Når der opstår hypoxisk-ischemisk skade i den voksne hjerne, udtrykkes p75NTR igen.20 Det er blevet antaget, at den celledød, der følger, afhænger af p75NTR, og det er blevet påvist, at nedregulering af p75NTR bidrager til at dæmpe hypoxisk-ischemisk skade-relateret neuronal død.21
p75NTR udtrykkes også i embryonale perifere neuroner, og dets ekspression er blevet bemærket i tumorer, såsom neuroblastom, der opstår fra disse neuroner.22 Det er derfor blevet foreslået23,24 , at p75NTR agonistiske ligander anvendes til at fremkalde neuroblastomcellers død. Andre undersøgelser25,26 har imidlertid vist, at p75NTR-signalering er varierende dødelig eller beskyttende for neuroblastomceller. Forudsigelse af p75NTR’s funktion i en given celle og et givet miljø ville kræve viden om, hvilke af de mange signalveje, der udløses af denne receptor, der er relevante i det pågældende tilfælde. Inden for en enkelt tumor varierer ekspressionen og funktionen af p75NTR desuden sandsynligvis fra celle til celle. Det er klart, at p75NTR ikke er det mest lettilgængelige terapeutiske mål for neuroblastom. Men i forbindelse med undersøgelser27,28 af neuroblastomceller, der udtrykker eller ikke udtrykker p75NTR, blev det bemærket, at ekspression af p75NTR er forbundet med ændrede koncentrationer af det samme sæt af cellulære proteiner, der udviser ændrede koncentrationer i hjernen hos mus, der udtrykker familiær Alzheimers mutant presenilin.
Her var et helt uventet fund i et tilsyneladende ikke-relateret sygdoms- og dyremodelsystem. Kunne p75NTR være relevant for både neuroblastom og Alzheimers sygdom? Svaret kom med den erkendelse, at p75NTR’s beslutningstagende aktivitet på liv eller død i neuroblastomceller krævede spaltning af p75NTR-molekylet af et af enzymerne i γ-sekretase-klassen. Presenilin er et sådant enzym. Ændring af presenilins aktivitet ved at mutere det har samme virkning på ekspressionen af mange cellulære proteiner som ændring af ekspressionen af dets substrat, p75NTR, fordi presenilin påvirker den cellulære funktion delvist ved at kløve p75NTR. Presenilin og p75NTR er sekventielle komponenter i den samme cellulære signalvej.27
Hvorfor er dette vigtigt? Når man ved dette, tyder det på, at der kan være terapeutiske mål for begge sygdomme i denne signalvej. For eksempel ændrer ændring af p75NTR-ekspression eller mutering af presenilin ekspressionen af alle 5 store enzymer, der er involveret i kolesterolbiosyntesen. Statiners virkning på neuroblastomcellers resistens over for kemoterapi og statiners rolle i behandlingen af Alzheimers sygdom understreger betydningen af denne mekanistiske observation. Desuden gør grundlæggende laboratorieundersøgelser det klart, at p75NTR langt fra er det eneste mål for presenilin, og at presenilin langt fra er den eneste γ-sekretase i nervesystemet.29,30 Klinisk implementering af de mekanistiske resultater vil derfor sandsynligvis kræve udvikling af specifikke lægemidler, der er rettet mod specifikke γ-sekretaser, eller som påvirker specifikke forgreninger af den kolesterolbiosyntetiske vej.31
Vejsen fra laboratoriet til klinikken er sjældent lineær eller forudsigelig. Der er sket kliniske fremskridt på grund af gensidig informationsudveksling og på grund af at resultaterne fra undersøgelser af en sygdom er blevet anvendt i forbindelse med behandling af en anden sygdom.