DISCUSSION
Dette dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg er den første undersøgelse, så vidt forfatterne ved, til at undersøge magnesiums indbyrdes afhængige rolle i behandlingen af søvnløshed og til at vise, at magnesiumtilskud resulterer i en signifikant forbedring af subjektive og objektive mål for søvnløshed end en placebobehandling hos ældre mennesker med primær søvnløshed. Fordelene ved dette tilskud ved primær søvnløshed, hos ældre personer, synes at have betydelig klinisk betydning, fordi søvnløshed er almindeligt forekommende i slutningen af livet, som, hvis det ikke behandles, kan have kliniske, økonomiske og menneskelige konsekvenser for den enkelte og samfundet.
Magnesium er et essentielt element, der er afgørende for hundredvis af fysiologiske processer hos mennesker. Det er ikke overraskende, at utilstrækkelig indtagelse af magnesium er blevet forbundet med forskellige negative helbredsresultater, herunder søvnforstyrrelser. På trods af magnesiums fysiologiske rolle og dets beviste eller potentielle fordele viser epidemiologiske undersøgelser, at indtagelsen af magnesium gennem kosten er utilstrækkelig i forskellige befolkningsgrupper. Konstateringerne af et magnesiumindtag, der ligger under anbefalingerne, rejser spørgsmålet om, hvorvidt magnesiumstatus i befolkningen er tilstrækkelig. Alligevel er der kun lidt viden om magnesiumstatus i Iran, især i den ældre befolkning. Den eneste veldesignede befolkningsbaserede undersøgelse i Iran af magnesiumindtaget gennem kosten blev gennemført fra 1999 til 2001 (inden for rammerne af Tehran Lipid and Glucose Study). Et slående resultat af en analyse af denne undersøgelse var det lavere gennemsnitlige magnesiumindtag blandt deltagerne. I ovennævnte undersøgelse opfyldte 95 % af forsøgspersonerne ikke behovet for magnesium (137 ± 28 mg/dag). Nogle befolkningsgrupper, som f.eks. ældre, har et særligt lavere magnesiumindtag end referencegrupper, og aldring er en væsentlig risikofaktor for magnesiummangel. Kostvaner, indtag af næringsstoffer og aldringsprocesser hænger sammen og er af særlig betydning for ældre mennesker. Der er sket talrige ændringer i magnesiumstatus hos ældre mennesker. Det samlede niveau reduceres som følge af et fald i knoglemassen, som er den vigtigste magnesiumkilde i kroppen. Der kan også forekomme et lavere magnesiumindtag som følge af manglende evne til at udnytte magnesiumkilder eller deres tendens til at indtage mere forarbejdede fødevarer og mindre fuldkorn og grønne bladgrøntsager. Andre ændringer i magnesiummetabolismen, der er relateret til aldring, er nedsat optagelse i tarmene, øget udskillelse i urin og afføring samt medicininducerede ændringer. I mellemtiden ser det ud til, at reduceret magnesiumindtag har den vigtigste rolle i aldersrelateret magnesiummangel. Nødder, frø og bønner, fuldkornsprodukter samt fisk og skaldyr er de bedste kilder til magnesium i kosten. Ud over de ovennævnte fødevarer er mørkegrønne bladgrøntsager gode kilder til magnesium. Flere undersøgelser har antydet, at virkningen af alder på kostvaner kan skyldes funktionsnedsættelser og tyggeproblemer. Nedsat funktionsevne kan have stor indflydelse på valg af fødevarer og dermed på indtagelsen af næringsstoffer – især magnesium i forhold til dets kilder i kosten – i alderdommen. Ældre mennesker valgte forskellige fødevarer, hvilket tyder på, at ældre personer har en tendens til at tilpasse deres kost til de funktionelle vanskeligheder, der ofte opstår i løbet af aldringsprocessen. Disse faktorer kan føre til, at ældre personer har en monoton og energibegrænset kost, hvilket let resulterer i et utilstrækkeligt indtag af næringsstoffer.
Der er et begrænset antal epidemiologiske undersøgelser af tilstrækkelig størrelse, som har vurderet magnesiumstatus i den ældre befolkning, hvilket gør det vanskeligt at komme med specifikke anbefalinger om magnesiumindtag i undergrupper af ældre personer. Men en gennemgang af resultaterne af tidligere undersøgelser tyder på, at behandling af potentielle fysiske og funktionelle problemer, øget forbrug af magnesiumkilder som nødder, frø og bønner, fuldkorn og mørkegrønne bladgrøntsager og øget kostdiversitet – som er forbundet med kostkvalitet – inden for rammerne af en kost, der opretholder en passende energibalance, og om nødvendigt magnesiumtilskud, kan være en god anbefaling for denne befolkningsgruppe for at opfylde deres behov.
Resultaterne af vores undersøgelse viste, at ST (P = 0,002) og SE (P = 0,03) steg, og SOL (P = 0,02) faldt, begge signifikant. TST (P = 0,37) og EMA (P = 0,08) viste imidlertid ikke en signifikant forskel. Desuden viste den opnåede ISI (P = 0,006) fra ISI-spørgeskemaet et signifikant fald. Resultaterne af den foreliggende undersøgelse om magnesiums rolle i søvnregulering er i overensstemmelse med Dralle og Bodekers undersøgelse, som viste, at der er en sammenhæng mellem magnesiumtilskud og REM, muskeltonus og grove kropsbevægelser hos spædbørn. Resultaterne af Dralle og Bodeker tyder også på, at der er en sammenhæng mellem serummagnesiumniveauet og aktiv søvn, ligeledes mellem serummagnesiumniveauet og rolig søvn. I deres undersøgelse øgede magnesiumtilskud den rolige søvn og mindskede den aktive søvn. Resultaterne af vores undersøgelse stemmer også overens med Murck og Steigers undersøgelse, hvor de vigtigste virkninger af Mg2+ -tilskud var en forøgelse af spindeleffekten under non-rapid eye movement (NREM) og en ændring i deltaeffekten i den tredje søvncyklus. I en undersøgelse udført af Held et al. for at analysere magnesiumtilskudseffekter på søvn-EEG, plasma ACTH, kortisol, AVP, renin, angiotensin II og aldosteron hos ældre, som viste, at den vigtigste Mg2+-tilskudseffekt hos raske ældre personer var en forøgelse af kortbølgesøvn (SWS). Også resultaterne af vores undersøgelse er i overensstemmelse med Rondanelli et al. undersøgelse, som blev udført for at undersøge virkningerne af kombineret melatonin-, magnesium- og zinktilskud, som viste, at tilskuddet resulterede i en samlet scoreforbedring af Pittsburg-spørgeskemaet sammenlignet med placebo, og foreslog, at behandlingen har gavnlige virkninger på evnen til at genoprette kroppens aktiviteter gennem søvn.
I den foreliggende undersøgelse, med hensyn til stigning i SE – som den bedste samlede skala for søvnløshed – fra 0.63 til 0,73 i supplementgruppen kan det konkluderes, at på trods af manglende ændring i TST for hver enkelt person, hvis ST og tilstrækkeligheden af søvn steg og SOL faldt, i samme interval, er der ikke behov for at øge TST for at lindre træthed forårsaget af daglige aktiviteter og for at genvinde kroppens evne gennem søvn.
I den foreliggende undersøgelse havde serummagnesiumniveauet i supplementgruppen tendens til at stige (P = 0,06); forskellen mellem de to grupper var dog kun marginalt signifikant ved undersøgelsens afslutning. Den metode, der blev anvendt til vurdering af magnesiumstatus i den foreliggende undersøgelse, var måling af serummagnesiumkoncentrationen. Da 99 % af magnesium befinder sig i knogler og blødt væv, er klinisk vurdering af magnesiumstatus vanskelig og er nu blevet en udfordring for de kliniske laboratorier. Baseret på observationer fra flere undersøgelser synes serummagnesiumanalyse på nuværende tidspunkt at være den mest praktiske, tilgængelige og hurtige metode til at identificere ændringer i magnesiumhomeostasen. De opnåede resultater fra vores undersøgelse stemmer overens med undersøgelsen af Hoogerbrugge et al. som undersøgte effekten af tilskud med 1 gram magnesiumoxid i 6 uger på Lp(a)-niveauet hos hyperkolesterolpatienter og ikke observerede en signifikant forskel i serum magnesiumforøgelsen. Held et al. kunne heller ikke i en undersøgelse, der omhandlede magnesiumtilskud hos 12 raske personer, genkende en signifikant forskel mellem to grupper, på trods af påvisning af serum magnesium tendens til stigning i tilskudgruppen. I Rodriguez et al.s undersøgelse, som omhandlede magnesiumtilskud til behandling af depression hos ældre diabetiske personer, blev der rapporteret en signifikant forskel i serummagnesiumniveauet i tilskudgruppen sammenlignet med placebogruppen. Haddad et al. rapporterede også i deres undersøgelse en signifikant stigning i serummagnesium i den gruppe, der fik intravenøst magnesium sammenlignet med placebogruppen. Guerrero og Rodriguez rapporterede i deres undersøgelse til undersøgelse af virkningen af magnesiumtilskud med hensyn til at sænke blodtrykket hos hypertensive diabetespatienter, at i løbet af 4 måneders tilskud med 450 mg/dag elementært magnesium steg serummagnesiumkoncentrationen i interventionsgruppen sammenlignet med placebogruppen gradvist og nåede et signifikant niveau i den tredje måned. Hvad angår denne undersøgelse og tendensen til stigende serummagnesiumkoncentration i vores undersøgelse, er det muligt, at varigheden af vores undersøgelse var utilstrækkelig til at observere en signifikant forskel i serummagnesiumforandringer. Denne modstand mod ændring af serummagnesiumniveauerne kunne også tilskrives dets vigtige rolle som en cofaktor og behovet for at regulere dets koncentration præcist.
Resultaterne af denne undersøgelse viser, at sammenlignet med placebogruppen medførte ernæringsmæssig magnesiumtilførsel i forsøgsgruppen en statistisk signifikant stigning i serumreninkoncentrationen (P < 0,001). Der er kun få oplysninger om søvnmangel og HPA-akse i den videnskabelige litteratur. Samtidig måling af plasma reninniveauet og ændringer i forskellige søvnfaser tyder på en tæt sammenhæng mellem renin og REM- og NREM-søvn. NREM-søvn opstod i forbindelse med øget plasma reninniveau, men nedsat reninniveau er samtidig med lettere søvn. Spontan eller stimuleret opvågning resulterer i, at den normale stigning i plasma-reninniveauet standses. Derfor vil en plotte af reninniveauerne vise nøjagtigt søvnfaserne. Hvis søvncyklusserne er normale, svinger reninniveauet i regelmæssige perioder, men hvis søvncyklusserne er ufuldstændige, vil reninplottet afsløre alle strukturelle søvnforstyrrelser. Resultaterne af vores undersøgelse stemmer overens med resultaterne fra Held et al.’s undersøgelse, hvor magnesiumtilskud forårsagede en betydelig stigning i serumreninkoncentrationen i interventionsgruppen sammenlignet med placebogruppen. Den foreslåede mekanisme for denne serumreninforøgelse omfattede ændringer i søvncyklus og de endokrine kirtler, som kan påvirke renin-angiotensin-aldosteron-systemets aktivitet gennem ændring af elektrolytniveauet, herunder magnesium. Der forekommer nogle ændringer i særlige reguleringsveje som f.eks. nedsat følsomhed over for angiotensin II som følge af søvnmangel. Øget søvntid nedregulerer den hæmmende mekanisme for frigivelse af renin i nyrerne, hvorved reninniveauet i serum stiger. I binyrebarken mindskes aldosteronfrigivelsen, og i hypothalamus hæmmer angiotensin II HPA-aksen.
Resultaterne af vores undersøgelse viser, at tilskud af magnesium resulterede i et signifikant fald i serumkortisolkoncentrationerne. Resultaterne af nærværende undersøgelse er i overensstemmelse med resultaterne af Held-undersøgelsen, som viste, at Mg2+ -tilskud forårsagede en betydelig kortisolreduktion i den første halvdel af søvnen. Cinar et al. rapporterede imidlertid, at magnesiumtilskud på 10 mg pr. kg af kropsvægten i en måned, hvis det var forbundet med fysisk aktivitet, kunne forårsage en stigning i serumkortisolniveauet hos enkeltpersoner. En mulig mekanisme for denne reducerende virkning er, at magnesiums NMDA-antagonistiske egenskaber reducerer aktiviteten og sekretionen af adrenocorticotropin fra den forreste hypofyse gennem nedregulering af corticotropinfrigivende faktor og dens transport via hovedkapillærnetværket i hypofysens port til den forreste hypofyse. Hvilket igen forårsager adenylylcyklaseaktivitet i cellemembranen i binyrebarkhinde, hvorefter aktiviteten af protein
kinase A reduceres og omdannelsen af kolesterol til prægnenolon nedsættes; den første og begrænsende reaktion i cortisolsyntesen. Alle de nævnte virkninger er i overensstemmelse med Mg2+ antagonistiske egenskaber ved NMDA. Ud over NMDA-antagonistiske egenskaber har Mg2+ også endokrine virkninger som f.eks. en ATII-antagonistisk virkning og en dæmpende virkning på HPA-systemets aktivitet, hvilket resulterer i et fald i serumkortisolkoncentrationen. Resultaterne af vores undersøgelse var ikke i overensstemmelse med Murck og Steigers undersøgelse, hvor magnesiumtilskud i deres undersøgelse ikke resulterede i nogen nedgang i serumkortisolkoncentrationerne. Den opløsning, de anvendte i behandlingsbetingelsen, indeholdt Mg2+ samt glukose. Så spørgsmålet rejser sig, om virkningerne kan skyldes dette middel. Med hensyn til de endokrine ændringer er det kendt, at ACTH øges ved hypoglykæmi. Sekretionen af det frigørende peptid for ACTH, corticotropin-frigivende hormon, i isoleret rottehypothalamus stimuleres af glukoseniveauer under 5,5 mM. Over dette niveau er ændringerne små og ikke signifikante. Det forekommer således usandsynligt, at glukose kan bidrage til de observerede virkninger, men dette kan ikke helt udelukkes.
Resultaterne af vores undersøgelse viste, at sammenlignet med placebogruppen medførte ernæringsmæssig magnesiumtilførsel i forsøgsgruppen en statistisk signifikant stigning i serummelatoninkoncentrationen (P = 0,007). Vores resultat er i overensstemmelse med undersøgelsen af Zhao et al., som antydede, at magnesiumsulfatinjektion til forsøgsrotter forårsagede stimulering og signifikant stigning i melatoninsekretionen fra pinealkirtlen. Resultaterne af denne undersøgelse stemmer også overens med resultaterne af Billyard’s undersøgelse, som fastslog, at magnesiummangel førte til en reduktion af plasma melatonin hos rotter. Den inducerede magnesiummangel var middelstor i denne undersøgelse, hvilket øger dens evne til at udvide resultaterne til mennesker (fordi alvorlig magnesiummangel er sjælden hos mennesker). Da der imidlertid kun blev målt plasmamelatonin i denne undersøgelse, er det ikke klart, om melatoninreduktionen skyldtes reduceret syntese eller øget destruktion af melatonin. På den anden side viste resultaterne af Murck og Steiger-undersøgelsen, at der ikke blev observeret nogen ændring i cortisol-, væksthormon-, prolaktin- og melatoninsekretionerne som følge af magnesiumtilskud.
Generelt viser undersøgelser, at magnesiummangel påvirker den cirkadiske cyklus, melatoninreduktion og søvnforstyrrelser. Morton og James foreslog, at N-acetyltransferase (NAT)-aktiviteten i rotte øges efter magnesiuminjektion. Desuden øger magnesium NAT-aktiviteten i pinealkirtlen in vitro, hvilket tyder på, at det er pinealkirtlen og ikke et andet sted i kroppen, der er påvirkningsstedet. De nævnte resultater tyder på, at magnesiummangel muligvis spiller en rolle i forbindelse med nedsat NAT-aktivitet og nedsat melatoninproduktion.