Diskussion
Men blandt HIV-negative patienter med tidlig syfilis, som viste et passende serologisk behandlingsrespons i de seks måneder efter behandlingen, viser vores undersøgelse, at der kan forekomme et 4-dobbelt fald i RPR-titer allerede en måned efter behandlingen og et 8-dobbelt fald allerede seks måneder efter behandlingen. Faldet synes at være kraftigst i de første 3 måneder efter behandlingen i vores undersøgelsespopulation. Dette resultat støtter generelt de nuværende retningslinjer for behandling med hensyn til tidspunkterne for serologisk overvågning og det forventede fald i ikke-tontonemale antistoftitere efter behandling. Komplet seroreversion fandt dog kun sted hos 17 % af de tidlige syfilispatienter i alt 12 måneder efter behandlingen. Mandligt køn, det primære syfilisstadie og lavere RPR-titre ved baseline var forbundet med højere odds for seroreversion.
Nontonponemale tests måler IgM- og IgG-antistoffer mod lipoide antigener, hovedsageligt cardiolipin, der frigives fra beskadigede værtsceller og T. pallidum, hvis lipidsammensætning består af 13 % cardiolipin.10-11 Nontonponemale antistoftitere har tendens til at korrelere med sygdomsaktivitet og er generelt højere under tidlig syfilis end i senere stadier af infektionen12 . Seroreversion, eller omvendelse af nontreponemale tests fra positive til negative resultater, blev overvejende brugt af tidlige syfilologer som en indikator for effektiv behandling.13 Brown, et al. var de første til at evaluere det eksponentielle fald i nontreponemale titre i 1985 blandt 202 patienter efter behandling af tidlig syfilis.2 Ud over at påvise et op til 8-dobbelt fald i VDRL-titre 6 måneder efter behandlingen, bemærkede de også en sammenhæng mellem syfilisens varighed, ikke-treponemale titre og serologisk respons, hvor seroreversion var hurtigere, når der var en kortere varighed af infektionen og en lavere indledende VDRL-titer.2,5
I nogle af de tidligere undersøgelser blev det antydet, at seroreversion indtraf hos størstedelen af patienterne 1-2 år efter behandling af primær og sekundær syfilis.14-15 Patienterne i disse undersøgelser blev imidlertid behandlet med 4,8 millioner enheder benzathin PCN og blev overvåget serologisk med VDRL, hvilket kan have forskelle i kvantitative titre i forhold til RPR. Romanowski, et al.5 bemærkede lavere satser for fuldstændig seroreversion svarende til vores resultater og rapporterede, at kun 43,9 % seroreverterede med primær syfilis, 21,6 % med sekundær syfilis og 13,7 % med tidlig latent syfilis 12 måneder efter behandlingen. Disse undersøgere observerede højere andele af seroreversion 36 måneder efter behandlingen for henholdsvis 71,9 %, 56,3 % og 26,1 % af patienterne med primær, sekundær og tidlig latent syfilis. Andelen af deltagere med tilgængelige RPR-titre ≥ 12 måneder efter behandlingen var imidlertid kun 41 % i denne retrospektive undersøgelse.5 Vi havde data om nogle af vores patienter op til 24 måneder efter behandlingen; antallet med tilgængelige RPR-titre ud over 12 måneder var imidlertid relativt lille, hvilket begrænsede vores mulighed for at vurdere seroreversionsrater over en længere periode.
Vi fandt højere odds for fuldstændig seroreversion blandt patienter med primær syfilis sammenlignet med sekundær eller tidlig latent syfilis i de bivariate analyser og blandt deltagere med lavere baseline RPR-titre sammenlignet med højere titre i både den bivariate analyse og den justerede model. Forholdet mellem seroreversion og syfilisstadie er ikke overraskende, da flere undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem tidligere syfilisstadie og serologisk behandlingsrespons.16 Romanowski, et al.5 viste også, at seroreversionsfrekvensen afhang af syfilisstadie og RPR-titre på baseline, hvor patienter med højere indledende titre (>1:8) var mindre tilbøjelige til at serorevertere i primær og sekundær syfilis. En efterfølgende analyse af deres data viste endvidere, at det individuelle serologiske respons syntes at være en lineær funktion af (log) tid, hvor hældningen af responslinjen i det første år efter behandlingen var en vigtig prædiktor for seroreversion sammen med titeren før behandlingen.17
I modsætning hertil har andre undersøgelser rapporteret, at højere baseline-titre (f.eks, ≥ 1:32) er signifikant forbundet med en større sandsynlighed for at opnå serologisk helbredelse blandt både HIV-inficerede og HIV-u-inficerede patienter.5, 8, 18-23 Derfor komplicerer vores fund af et omvendt forhold, hvor deltagere med RPR-titere ≤ 1:32 havde mere end en 10 gange højere sandsynlighed for seroreversion efter behandling, yderligere hypoteserne vedrørende betydningen af ikkeontreponemale antistoftitere under aktiv syfilisinfektion. Forskere har foreslået, at vedvarende nontreponemale antistoftiter efter behandling kan skyldes et vedvarende godartet immunrespons snarere end rester af T. pallidum i værten.16 Translationelle undersøgelser er derfor nødvendige for at undersøge disse hypoteser og sammenhængen mellem kvantitative nontreponemale antistoftiter og organismebyrden og immunresponset.16 Gennemførelse af disse undersøgelser vil være udfordrende, men afgørende for vores forståelse af antistofresponserne hos patienter med syfilisinfektion før og efter behandling.
Vi fandt også, at mandlige deltagere, som udgjorde 63,1 % af vores undersøgelsespopulation, havde en højere sandsynlighed for seroreversion end kvindelige patienter; der blev dog ikke konstateret nogen sammenhænge mellem deltagernes race, behandlingsarm og sandsynligheden for seroreversion. En systematisk gennemgang af andre undersøgelser, der evaluerer faktorer, der påvirker serologiske behandlingsresultater, rapporterede modstridende resultater vedrørende effekten af patientens alder eller køn på disse resultater.16 Vi fandt en lav seroreversionsrate blandt HIV-negative patienter med tidlig syfilis, der blev indskrevet fra vores multicenterundersøgelse, hvilket måske ikke kan generaliseres til den syfilisinficerede befolkning i USA, der primært består af MSM, hvoraf 51,2 % er HIV-inficerede.24 Kun to ud af ni undersøgelser, der undersøgte virkningen af hiv-infektion på serologiske behandlingsresultater, rapporterede imidlertid, at hiv-infektion mindskede sandsynligheden for og tiden til serologisk helbredelse.16,19,25 På baggrund af disse resultater kan HIV-inficerede patienter med tidlig syfilis opleve et lignende fald i RPR-titer eller seroreversionsrate efter behandling.
I 2015 CDC STD Treatment Guidelines hedder det, at der bør foretages klinisk og serologisk evaluering 6 og 12 måneder efter behandling af primær og sekundær syfilis og 6, 12 og 24 måneder efter behandling af latent syfilis.1 Vi anvendte et mere stringent kriterium på et ≥ 4-foldigt fald efter 6 måneder på grund af det oprindelige design af det kliniske forsøg.6 Derfor repræsenterer vores resultater det respons, der ville være karakteristisk for patienter med et hurtigere behandlingsrespons, og ikke alle patienter, der efterfølgende kan udvise et 4-foldigt fald i nontreponemale antistoftitere ≥ 12 måneder efter behandlingen. Vi vurderede ikke seroreversionsraten blandt patienter med sen latent syfilis i vores undersøgelse, så yderligere prospektive undersøgelser, der omfatter forskellige populationer med længere opfølgningsperioder, ville være ideelle til at bestemme de kliniske resultater blandt personer med vedvarende nontreponemale antistoftitere efter behandling. Endelig kan patienter med en historie med tidligere syfilisinfektion have en anden seroreversionsrate efter behandling, men kun 17 af vores deltagere havde en syfilishistorie, hvilket begrænsede vores mulighed for at vurdere denne variabel i vores analyser.
Baseret på vores resultater bør klinikere være opmærksomme på, at de fleste patienter, der udviser ≥ 4-foldigt fald i nontreponemale antistoftitere i det første år efter behandling for tidlig syfilis, kan fortsætte med at have reaktive serologiske tests over tid. Længere perioder med serologisk overvågning ville være påkrævet, hvis fuldstændig seroreversion efter syfilisbehandling skulle være det ønskede resultat; fordelene ved en sådan fremgangsmåde er imidlertid ikke bevist og vil sandsynligvis ikke være betydelige, når et passende behandlingsrespons allerede er blevet dokumenteret. Da kun en lille del af patienterne har seroreversion efter et passende serologisk behandlingssvar, er opfølgende serologisk overvågning måske ikke nødvendig for alle patienter, der allerede viser et firedobbelt fald i titrene. Behovet for opfølgningsperioder på mere end et år bør afgøres fra sag til sag afhængigt af ressourcer, patienternes overholdelse af reglerne og risikoen for efterfølgende reinfektioner.