Rollen af axillær lymfeknudeudskæring i behandlingen af brystkræft | Localizador

I dette nummer af tidsskriftet revurderer Marschall og kolleger1 rollen af axillær lymfeknudeudskæring (ALND) i behandlingen af brystkræft i tidligt stadie. Selv om de nævner de mange facetter af dette spørgsmål i deres indledning og diskussionsafsnit, behandler deres gennemgang i virkeligheden kun 1 aspekt af den potentielle rolle af axillær dissektion: om ALND er nødvendig for at identificere patienter, der har en høj risiko for recidiv og derfor fortjener adjuverende kemoterapi. De antyder, at andre kriterier, der indikerer høj risiko, kan indsamles ved analyse af tumoren alene, kriterier som f.eks. nukleær grad, østrogenreceptorstatus, lymfekredsløbsinvasion og tumorstørrelse. De anvender 2 forskellige retningslinjer for klinisk praksis til at stratificere patienterne for risiko for recidiv uanset nodal status. Begge disse retningslinjer (den ene fra Canada, den anden fra USA’s National Institutes of Health ) er kun konsensusretningslinjer og er meget forskellige med hensyn til deres kriterier for behandling: 15 % flere patienter får kemoterapi ved anvendelse af NIH-kriterierne; blandt patienter på 70 år eller derover var procentdelen af kvinder, der havde brug for ALND som ledetråd for behandlingen, 57,8 ved anvendelse af de canadiske kriterier og 30,2 ved anvendelse af NIH-kriterierne. Der findes andre sådanne retningslinjer2 , som også er forskellige med hensyn til klassificering og anbefalet behandling. Ingen af dem er nogensinde blevet underkastet videnskabelig validering. Der opstår også spørgsmål i forbindelse med forskellige definitioner af ER-positivitet og dårlig nukleær grad (inkludere eller udelukke grad II).

Det mest almindelige første sted for tumorspredning ved brystkræft er til aksillære knuder. Forekomsten af axillær involvering på diagnosetidspunktet korrelerer med mange karakteristika ved den primære tumor, herunder tumorstørrelse og klinisk stadium. Selv om incidensen korrelerer direkte med størrelsen af den primære tumor, vil selv blandt okkulte tumorer på 1 cm eller mindre op til 20 % være forbundet med axillær lymfeknudemetastase. Klinisk stadium er også en indikator for sandsynligheden for axillær metastase, men selv i klinisk stadium I (klinisk uinvolverede axillærknuder) varierer andelen af axillær metastase fra 20-40 %, med en gennemsnitlig falsk-negativ rate (klinisk negativ, men patologisk positiv) på 30 %. Hos patienter med tumorer i klinisk stadium II vil op til 40 % (gennemsnit 35 %) have uinvolverede knuder.3,4 I ca. en tredjedel af tilfældene er den kliniske vurdering af axillær lymfeknudernes status og dermed det kliniske stadium således forkert. Som Danforth3 har understreget, er en af grundene til at udføre ALND at få et nøjagtigt stadium for tumoren. Sådanne oplysninger er afgørende for at afgøre, om patienten kan komme i betragtning til prospektive randomiserede kliniske forsøg. De fleste kliniske retningslinjer for klinisk praksis anvendes på patienter, hos hvem den sande status af de axillære knuder er kendt. Intet sted i deres undersøgelse nævner Marschall og kolleger deres patienters kliniske stadium. Alle patienter var i patologisk stadium I eller II.

Af patienter med involvering af lymfeknuderne vil 20-30% have metastatisk sygdom til niveau II eller III (sjældent), ofte med negative niveau I-knuder. Med stigende antal involverede lymfeknuder bliver den samlede overlevelse og den sygdomsfri overlevelse efter 5 og 10 år gradvist dårligere. Fisher og medarbejdere5 har vist, at når 10 eller færre knuder fjernes og undersøges, vil 11 % have 4 eller flere involverede knuder; når 25 eller flere knuder undersøges, vil 24 % have 4 eller flere involverede knuder. Undergrupper analyseres typisk efter 0, 1-3, 4-9 og 10 eller flere involverede knuder, idet patienter i den sidste gruppe ofte udvælges til mere radikale adjuvante indgreb som f.eks. knoglemarvstransplantation på grund af den dystre prognose. Antallet af axillære metastaserende knuder korrelerer også med lokalt regionalt recidiv efter radikal kirurgi. Hvis der ikke findes positive knuder, varierer recidivraten i operationsområdet mellem 0 % og 11 %. Den lokale recidivfrekvens stiger til 40-50 % blandt patienter med 4 eller flere involverede knuder. Disse lokale regionale recidiv er primært i brystvæggen, i de parasternale eller supraklavikulære regioner.3 Disse oplysninger er af værdi ved valget af anvendelsen af postoperativ strålebehandling og dens anvendelsesområder. Alle disse data støtter anbefalingen om dissektion af mindst niveau I og II i axillen.

Hyppigheden af recidiv i axillen bestemmes af tilstedeværelsen eller fraværet af positive knuder, kræftstadiet og omfanget af axillær dissektion. Ved fuldstændig axillær dissektion er recidivraten mindre end 5 %. Axillær recidiv blandt patienter med klinisk negative knuder, som ikke gennemgår axillær dissektion (kun total mastektomi), er i gennemsnit 20-25 %.3,4 Dette er betydeligt, selv om alle disse tumorer er resektable på tidspunktet for den kliniske påvisning, og patientens overlevelse er upåvirket.6 I den foreliggende serie ville næsten 40 % af kvinderne under 70 år ikke have fået ALND, men havde positive knuder, hvilket er endnu en vigtig grund til at udføre ALND hos patienter med tumorer i klinisk stadium I ud over at opnå prognostiske oplysninger (dvs. at opnå lokal kontrol).

Patienter med klinisk positive axillærknuder (klinisk stadium II) bør have en komplet ALND, herunder alle 3 axillærniveauer af følgende grunde, som citeret af Danforth3 i sin omfattende gennemgang. Dette kontrollerer effektivt den lokale sygdom og eliminerer normalt behovet for at behandle den delvist dissekerede axilla med postoperativ strålebehandling, hvilket kan øge den efterfølgende morbiditet, især bryst- og armødem. Simpel mastektomi alene i klinisk stadium II, hvor axillen forbliver intakt, resulterer i en progressiv axillær sygdomsrate på 50 %, hvilket kan føre til en situation, hvor sygdommen er inoperabel. Mens størstedelen af patienterne nu får adjuverende kemoterapi eller hormonbehandling eller begge dele på grundlag af andre kriterier end klinisk positive lymfeknuder, bør axillær dissektion, som Marschall og kolleger har påvist, stadig betragtes som standardbehandling. Vi har ingen dokumentation for, at systemisk behandling alene er effektiv til disse formål. I National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B06-forsøget7 var brystrecidivraten hos patienter med positive knuder med delvis mastektomi og kun systemisk kemoterapi 44,2 %. Derfor bør man sandsynligvis ikke stole på systemisk behandling alene til at kontrollere axillær sygdom på trods af den stigende effektivitet og styrke af den nuværende kemoterapi. For det andet kan tilstedeværelsen og antallet af positive knuder påvirke beslutningen mellem hormonbehandling eller kemoterapi eller begge dele og valget af lægemidler.

Postoperative komplikationer ved ALND omfatter serom, sårinfektion, nedsat skulderbevægelighed, nerveskader, brystødem (med bevarelse af brystet) og armødem. Mange af vores oplysninger om forekomsten af komplikationer stammer fra undersøgelser, der omfattede radikal eller modificeret radikal mastektomi. Det er bemærkelsesværdigt, at der i den foreliggende serie, på trods af den verdensomspændende bevægelse til konservativ brystkirurgi og forfatterne, der går ind for at opgive axillær dissektion, blev der foretaget modificeret radikal mastektomi hos 50 % af patienterne! Serom, som er den hyppigste komplikation, er selvbegrænsende og forsvinder normalt i løbet af 2 uger. Nerveskader er ekstremt sjældne i hænderne på erfarne brystkirurger. Bevarelse af den interkostobrachiale nerve, hvis den ikke er involveret i tumoren, vil reducere postoperative dysæstesier i armen. Et program med gradvis, men øjeblikkelig mobilisering af skulderen efter operationen giver en fremragende tilbagevenden til funktionen. Brystødødem er oftere relateret til lokal strålebehandling, men forværres ved ALND.

Den øgede opmærksomhed omkring axillærdissektion skyldes til dels manglen på en effektiv behandling af kronisk lymfødem. Risikoen for tidligt armødem korrelerer med operationens omfang og varierer fra 35 % til 40 % ved fuld dissektion og 5 % til 10 % ved lavere dissektion. Stråling er den vigtigste faktor, der i kombination med axillærdissektion resulterer i et betydeligt armødem. Derfor bør vi gøre alt for at sikre, at axillen ikke er omfattet af strålefeltet efter en komplet axillærdissektion. Komplet dissektion og stråling er forbundet med en uacceptabelt høj risiko. Med begrænsning af axillærdissektionen til niveau I og II er forekomsten af kronisk lymfødem faldet til 5 %. ALND tolereres godt og kan udføres med en lav forekomst af komplikationer.3

Lymfekortlægning og sentinel lymfeknudebiopsi (SLN-biopsi), der oprindeligt blev udviklet af Morton og kolleger8 på John Wayne Cancer Institute i Santa Monica, Californien, til behandling af malignt melanom, er for nylig blevet anvendt til vurdering af lymfeknuder ved brystkræft. Disse nye teknikker giver nøjagtigt vigtige oplysninger om stadieinddeling, samtidig med at de medfører langt mindre morbiditet end fuldstændig akillær dissektion. Forskning har vist, at sentinelknuderne (den første knude, der modtager efferent lymfestrøm fra en tumor) kan identificeres ved hjælp af en gammadetektorsonde intraoperativt9 ved hjælp af technetium-99m-mærket svovlkolloid, der injiceres omkring tumorstedet 1-2 timer før operationen, og ved farvning med lymfazurin Blue Dye (United States Surgical), der injiceres intraoperativt10 . SLN-hypotesen går ud på, at maligne celler, der udskilles fra tumoren, vil følge den samme vej, og at SLN således vil være det mest sandsynlige sted for metastatisk nodal sygdom, hvis den findes.

Bass og medarbejdere11 var i stand til at identificere en SLN hos 95 % af 700 patienter; 26 % havde en positiv SLN. Af 186 patienter, der gennemgik en komplet axillær dissektion efter SLN-biopsi, var den falsk-negative rate 0,83 %. Lignende fremragende resultater er blevet rapporteret af bl.a. Guiliano og medarbejdere12. De første erfaringer med lymfekortlægning har vist, at denne teknik ikke blot mindsker den kirurgiske morbiditet og er mere omkostningseffektiv, men at den faktisk kan være et bedre redskab til at foretage en stadieinddeling af aksillaen, idet den muliggør en mere fokuseret og intensiv undersøgelse af de få lymfeknuder, der højst sandsynligt kan indeholde metastaser. Ved kun at udtage 1 eller 2 SLN’er kan patologen afsætte mere tid og flere ressourcer til detaljeret undersøgelse med serielle snit, cytokeratin-immunohisto-kemisk (IHC) farvning og omvendt transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) sammenlignet med traditionel enkelt snitfarvning med hæmatoxylin-eosin for hver af de mange knuder.13 Dette gør det muligt at påvise mikrometastaser hos mere end 10 % af patienterne, end når alle knuder fjernes. Ludwig Breast Cancer Study Group14 har vist nedsat overlevelse hos patienter med mikrometastaser, men resultaterne er stadig foreløbige og ikke entydige med hensyn til betydningen af cytokeratin IHC-mikrometastaser.13

En række potentielle paradigmeskiftende prospektive randomiserede undersøgelser er i gang.15 NSABP B32, et klinisk fase 3-studie, sammenligner SLN-dissektion med konventionel axillær dissektion hos kvinder med brystkræft, som er klinisk knudenegative (fig. 1). I dette forsøg vil kirurgerne kun lokalisere og fjerne 1 (eller nogle få) SLN ved simpel biopsi for at afgøre, om knuden er patologisk positiv eller negativ for kræft. Det er helt uvist, hvilken virkning det vil have på kræftkontrollen og overlevelsen at fjerne kun SLN’er. NSABP B32 har til formål at afgøre, om kun SLN-resektion hos brystkræftpatienter, der er klinisk knudenegative og patologisk SLN-negative, vil give den samme prognostiske information, regionale kontrol og sygdomsfri og samlede overlevelse som konventionel axillær dissektion, samtidig med at morbiditeten reduceres betydeligt. Et sekundært mål omfatter bestemmelse af, om den mere detaljerede patologiske undersøgelse af sentinelknuden vil identificere en gruppe af patienter med en potentielt øget risiko for systemisk recidiv.

American College of Surgeons Oncology Group har 2 igangværende forsøg. Forsøg Z0010 undersøger prævalensen og den prognostiske betydning af SLN- og knoglemarvsmikrometastaser hos kvinder med klinisk T1 eller T2 N0M0 brystkræft (5300 patienter, undersøgelsen er nu afsluttet). Hæmatoxylin-eosin-negative, men immunoreaktive SLN-patienter vil blive observeret for at bestemme den prognostiske betydning. Z0011 er et randomiseret forsøg med ALND hos patienter i samme kliniske stadie, som har et positivt SLN (ved hæmatoxylin-eosinfarvning). Halvdelen vil gennemgå en komplet axillær dissektion og halvdelen vil kun få observation.

Den nuværende standardbehandling til behandling af invasiv brystkræft er fortsat fuldstændig fjernelse af tumoren ved enten mastektomi eller lumpektomi og dokumentation af uinvolverede marginer efterfulgt af komplet ALND på niveau I-II. At se bort fra denne kirurgiske stadieinddeling (den vigtigste validerede prognostiske faktor) kombineret med brugen af adjuverende kemoterapi hos alle eller næsten alle patienter baseret på uvaliderede og forskellige retningslinjer for klinisk praksis kan resultere i større langsigtet morbiditet (f.eks. leukæmi, hjertesvigt) for hele patientpopulationen.11 I henhold til NIH-retningslinjerne betragtes alle patienter med tumorer større end 1 cm som højrisiko. Dette var 82,5 % af patienterne på 70 år eller yngre i serien af Marschall og kolleger. Lymfekortlægning og SLN-evaluering udfordrer helt klart denne standardbehandling og giver effektive redskaber til mere effektivt at definere undergrupper af patienter, især dem med mulig mikrometastatisk sygdom, og kan meget vel redefinere rollen for adjuverende behandling. Status for de regionale knudebassiner er stadig den vigtigste enkeltvariabel til forudsigelse af prognosen. ALND giver fordelene ved regional kontrol af axillær sygdom og kan forbedre den samlede overlevelse.16 Kirurgisk fjernelse af mikroskopiske nodale metastaser kan være kurativ i visse populationer. Det er muligt, at nogle patienter kan blive sparet for brug af adjuverende kemoterapi eller tilbydes brugen af denne, afhængigt af om mikrometastaser kan findes med de beskrevne meget følsomme teknikker.

Ud over de klinisk-patologiske parametre såsom østrogenreceptor- og progesteronreceptorstatus, tumorstørrelse, DNA ploity, graden af angiogen aktivitet, som forfatterne og andre har undersøgt i detaljer, kan molekylære markører såsom dem, der afgrænser ekspressionen af apoptose-regulerende gener såsom P53 og BCL-2 eller HER2-overeksprimerende tumorer, gøre det muligt at forudsige prognose og kemoresponsiviteten.17 Genekspressions arrays teknologi kan identificere individuelle profiler, der kan forudsige prognose eller behandlingsrespons, og hvis denne tilgang valideres, kan den gøre det muligt at udvælge patienter, der kan drage fordel af kemoterapi, som vil optimere behandlingen, minimere toksicitet og vælge den rigtige patient til den mest effektive behandling.