Radix Astragali-baseret kinesisk urtemedicin til behandling af oxaliplatin-induceret perifer neuropati: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Baggrund. Behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) er fortsat en stor udfordring for onkologer. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere virkningerne af Radix Astragali- (RA-) baseret kinesisk urtemedicin i forebyggelse og behandling af oxaliplatin-induceret perifer neuropati, herunder forekomsten og klassificering af neurotoksicitet, effektiv procentdel og nerveledningshastighed. Metoder. Alle randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er) blev fundet ved hjælp af PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) og Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) ved hjælp af stikordsøgning. Metaanalyse blev udført ved hjælp af RevMan 5.0. Resultater. I alt 1552 deltagere blev inkluderet i 24 forsøg. Meta-analysen viste, at forekomsten af all-grade neurotoksicitet var signifikant lavere i eksperimentelle grupper, og højgrads neurotoksicitet var også signifikant mindre. Den effektive procentdel var signifikant højere, og den sensoriske nerveledningshastighed blev forbedret signifikant, men ændringerne i den motoriske nerveledningshastighed var ikke statistisk signifikante. Der blev ikke rapporteret nogen bivirkninger i forbindelse med RA-baseret intervention. Konklusion. RA-baseret intervention kan være gavnlig i forbindelse med lindring af oxaliplatin-induceret perifer neuropati. Der er dog behov for flere dobbeltblindede, multicenter, storstilede RCT’er for at understøtte denne teori. Forsøgsregistrering. PROSPERO International prospektivt register over systematiske anmeldelser har registreringsnummer CRD42015019903.

1. Indledning

Kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) skyldes toksiske virkninger af kemoterapimidler, der overvejende påvirker det perifere nervesystem. De smerter, der er forbundet med CIPN, kan være yderst invaliderende og har en markant indvirkning på livskvaliteten (Qol) og dagligdags funktioner og øger risikoen for manglende overholdelse af kræftbehandlingen . Oxaliplatin (OXAL), et platinbaseret stof af tredje generation, er blevet afgørende for behandlingen af metastatisk colorectal cancer og andre maligniteter, herunder lunge-, bryst- og æggestokkræft . OXAL-induceret kronisk neurotoksicitet forekommer imidlertid hos 63,6 % eller mere af patienterne, hvilket begrænsede doseringen af OXAL .

Radix Astragali (roden af Astragalus mongholicus Bge. eller Astragalus membranaceus Bge.) har været anvendt som en af de primære toniske urter i traditionel kinesisk og japansk Kampo-medicin. For nylig er Radix Astragali (Huangqi, på kinesisk) blevet anvendt i vid udstrækning, oralt eller topisk, og alene eller i kombination med vestlig konventionel medicin til at lindre CIPN. Flere randomiserede kliniske forsøg har antydet, at Radix Astragali- (RA-) baseret intervention kan reducere symptomerne, forbedre Qol- og immunologisk funktion, øge plasma-niveauet af nervevækstfaktor (NGF) og forsinke udviklingen af CIPN . In vivo RA-baseret recept (Huangqi Guizhi Wuwu Decoction) kan effektivt lindre smerter og forbedre iskiasnervens ledningshastighed og funktion hos rotter med CIPN . Dens mekanisme kan være relateret til nedregulering af NR2B-ekspression i L4-6 lumbale rygsegmenter og opregulering af pNF-H-proteinniveauer i dorsalrodsganglier . Ingen systematisk gennemgang til dato har imidlertid rapporteret om virkningerne af RA-baseret intervention på OXAL-induceret perifer neuropati. I denne metaanalyse evalueres effektiviteten og sikkerheden af RA-baseret intervention til forebyggelse og behandling af OXAL-induceret perifer neuropati for første gang.

2. Metoder

Ethiske data til denne undersøgelse blev erhvervet gennem tidligere offentliggjort arbejde; der blev ikke opnået adgang til patient- eller hospitalsdata. Derfor var skriftligt samtykke og institutionel etisk gennemgang ikke påkrævet for denne forskning.

2.1. Database og søgestrategier

De elektroniske databaser MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (1997-2015) og Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) blev søgt ved hjælp af nøgleord som “Neurotoksicitet”, “Oxaliplatin” “Astragali” eller “Huangqi”, uden sproglig begrænsning. Referencelister fra forsøg, der blev udvalgt ved elektronisk søgning, blev gennemgået i hånden. Alle disse søgninger sluttede før januar 2016.

2.2. Inklusionskriterier

Alle randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er), der undersøger virkningerne af RA-baseret kinesisk urtemedicin til forebyggelse og behandling af OXAL-induceret perifer neuropati, vil være berettiget til inklusion.

2.2.1. Deltagertyper

Alle voksne patienter (18 år og derover, ingen øvre aldersgrænse) med en behandling af OXAL vil blive taget i betragtning til denne gennemgang. Deltagerne skulle opfylde følgende diagnostiske kriterier:(1)Patienten var klart diagnosticeret malignt ved patologi eller cytologi.(2)Patienten var behandlet med OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracil + calciumfolinat) eller XELOX (OXAL + capecitabin).(3)Alder, køn, stadier og patologiske typer mellem grupperne var afbalancerede og sammenlignelige.

2.2.2.2. Interventionsformer

RA-baserede interventioner omfattede enkelt urt (herunder ekstrakter fra RA) og en sammensætning af flere urter, uanset doseringsform (f.eks. oral afkogning eller lotion). Leveringsformen (f.eks. oral, topisk administration eller intravenøs) var ikke begrænset. Relativ høj dosis RA (monarkedrug) skulle indgå i ordinationen, og regimen af urter var ikke begrænset.

Kontrolinterventionerne var placebo, ingen intervention eller konventionel behandling som f.eks. mecobalamin, Ca/Mg-infusioner eller reduceret glutathion. Vi inkluderede også forsøg med RA-baseret ordination plus konventionel medicin versus den samme konventionelle medicin alene.

2.3. Typer af resultatmålinger

Gradering af CIPN. Primært udfald var gradering af CIPN i mindst 1 kemoterapicyklus, men helst i 4 cyklusser af kemoterapi. Vi overvejede Levi’s grad , Verdenssundhedsorganisationens (WHO) grad eller National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE) til den kliniske gradering af CIPN (tabel 1).

Klinisk effektivitet. Klinisk effektivitet blev vurderet i henhold til, hvad der tidligere er beskrevet .

Komplet remission (CR). Patienterne følte sig fuldstændig fri for alle symptomer, og graden af CIPN blev reduceret til grad 0.

Partiel remission (PR). Symptomerne aftog tydeligt, og CIPN-graderingen blev reduceret ≥1 grad.

Nonperceptible (NP). Sammenlignet med før behandlingen er symptomerne ikke aftaget, og graden af CIPN blev ikke reduceret.

Nervekonduktionshastighed. Ændringer i værdierne for sensorisk nerveledningshastighed (SNCV) eller motorisk sensorisk nerveledningshastighed (MNCV) blev målt ved hjælp af validerede metoder efter 1 uges RA-behandling eller mere.

Livskvalitet (Qol) og uønskede hændelser. Vi ekstraherede Qol, målt som Karnofsky (KPS)-skala eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skala. Uønskede hændelser blev også ekstraheret.

2.4. Udelukkelseskriterier

Vi udelukkede undersøgelser med uklare diagnostiske kriterier og uden brug af RA. Kombinationer af urter og andre behandlingsformer (f.eks. akupunktur eller moxibustion) blev ekskluderet.

2.5. Dataudtrækning og kvalitetsvurdering

Data blev indtastet i en elektronisk database af to forfattere (Bo Deng og Liqun Jia) uafhængigt af hinanden. Hvor der var meningsforskelle, blev de løst af en tredjepart. Forbedret Jadad-skala blev anvendt til at vurdere kvaliteten af RCT’er, herunder randomisering, blinding af deltagere, personale og resultatbedømmere, ufuldstændige resultatdata og andre trusler mod validiteten . Høj kvalitet er 4-7 point. Lav kvalitet er 1-3 point.

2.6. Datasyntese

Review Manager (RevMan) 5.0-software, leveret af Cochrane Collaboration (UK), blev anvendt til at analysere resultaterne af forsøgene. Dikotomiske data blev udtrykt som odds ratio (OR). Kontinuerlige data blev udtrykt som middelforskel (MD). Heterogeniteten mellem resultaterne af forskellige forsøg blev testet, og heterogeniteten blev præsenteret som signifikant, når den er over 50 % eller . Random effect model blev anvendt til metaanalysen, hvis der var signifikant heterogenitet, og fixed effect model blev anvendt, når heterogeniteten ikke var signifikant . Publikationsbias blev undersøgt via en funnel plot-analyse.

3. Resultater

3.1. Beskrivelse af undersøgelser og metodologisk kvalitet (figur 1 og tabel 2)

Vores primære søgninger identificerede 841 referencer fra de ovennævnte databaser. Efter fjernelse af dubletter, dyreforsøg, caserapporter, anmeldelser og åbenlys uegnethed hentede vi i alt 110 referencer til yderligere vurdering. Efter fuldtekstgennemgang blev 24 forsøg inkluderet . Inkluderede forsøg blev offentliggjort fra 2009 til 2015, hvor årene 2011 til 2015 havde et større antal forsøg (20 forsøg, 85,70 % patienter) end de andre år. Alle forsøg blev gennemført på det kinesiske fastland. Da alle inkluderede forsøg blev vurderet til at være af høj kvalitet (forbedret Jadad-score på 4 eller 5 point), var risikoen for bias i denne systematiske gennemgang lav. Alle 24 forsøg anvendte computersoftware eller tilfældige taltabeller til randomisering. Ni forsøg anvendte konventionel medicin som kontrol, og kun ét forsøg udførte dobbeltblinding.

Figur 1

Flowdiagram over inkluderede undersøgelser i denne systematiske gennemgang.

3.2. Deltagere

I alt blev 1552 deltagere med OXAL-behandling inkluderet i disse 24 forsøg. Den gennemsnitlige størrelse af forsøgene var 66 deltagere, med en variation fra 40 til 135 deltagere pr. forsøg. Elleve forsøg omfattede kun indlagte patienter ( patienter, 44,39 %). De resterende 13 forsøg angav ikke omgivelserne ( patienter, 55,61 %). Alle forsøg omfattede både voksne mandlige og kvindelige patienter, og 58,63 % af deltagerne var mænd. Kræfttyperne hos deltagerne omfattede kolorektal cancer ( patienter), mavekræft ( patienter) og lungekræft/brystkræft/andre kræftformer ( patienter). Kræftformerne hos 68 patienter var ikke specificeret. Den akkumulerede OXAL-dosis varierede fra 130 mg/m2 til 800 mg/m2 , med 260-600 mg/m2 (11 forsøg) som den mest almindelige dosis. 18 forsøg anvendte Levi’s gradering af CIPN, 3 anvendte CTCAE-kriterier for CIPN, og 3 anvendte WHO-kriterier for CIPN.

3.3. Sammenligning af interventioner (tabel 3 og 4)

Sjetteen forsøg ( patienter) sammenlignede RA-baseret intervention med ingen intervention. Tre forsøg ( patienter) testede RA-baserede ordinationer mod mecobalamin. Andre 5 forsøg ( pat ient er) afprøvede RA- baserede recept er i kom binat ionsbehandling m ed m edicinering m od de sam m e vest lige m edicineringer t il behandling af CIPN. Der blev anvendt tre typer af administrationsmetoder i disse 24 forsøg, herunder oral administration (10 forsøg), topisk administration (12 forsøg) og intravenøst drop (1 forsøg). I et forsøg blev oral indgift kombineret med lokal indgift anvendt. De mest populære recepter var modificeret Huangqi Guizhi Wuwu Decoction (7 forsøg) og modificeret Buyang Huanwu Decoction (5 forsøg). Recepter sammensat af investigatorerne selv blev kombineret og modificeret ud fra disse to recepter (10 forsøg). Mere end 50 % af de RA-baserede recepter indeholdt Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong og Honghua. Disse urter kan øge virkningerne af RA-intervention på CIPN. Doserne af RA varierede fra 15 g til 180 g, men de fleste faldt i intervallet 30 til 50 g (12 forsøg). Behandlingens varighed varierede for det meste fra 2 uger til 8 kemoterapicyklusser. Med hensyn til topisk indgift varierede temperaturen af afkog fra 35 °C til 42 °C, men de fleste lå i intervallet 38-42 °C (6 forsøg).

3.4. Virkninger af interventioner

3.4.1. Incidens af CIPN af alle grader (Figur 2)

Atten forsøg rapporterede incidens af CIPN af alle grader (grader 1-4). Fem forsøg omfattede CIPN-patienter og rapporterede kurative virkninger af RA-baserede recepter. Og 1 forsøg rapporterede kun incidens af CIPN af høj grad. Femten forsøg sammenlignede RA-baseret intervention med ingen intervention. RA-baseret intervention reducerede signifikant forekomsten af CIPN ( patienter; OR, 0,19, 95 % CI, 0,14 til 0,25, ). Et forsøg sammenlignede RA-baseret recept med mecobalamin. RA-baseret ordination reducerede signifikant forekomsten af CIPN ( patienter; OR, 0,17, 95 % CI, 0,03 til 0,94, ). To forsøg sammenlignede RA-baserede recepter plus reduceret glutathion eller Ca/Mg-infusioner med de samme konventionelle medikamenter. RA-baserede recepter i kombinerede remedier reducerede signifikant forekomsten af CIPN ( patienter; OR, 0,42, 95% CI, 0,18 til 0,97, ).

Figur 2

Forest plot af sammenligning: forekomst af all-grade oxaliplatin-induceret perifer neuropati.

3.4.2. Incidens af højgrads-CIPN (figur 3)

Nitten forsøg rapporterede incidens af højgrads-CIPN (grad 3-4). Ingen patienter udvikler højgrads-CIPN i 1 forsøg. Derfor blev 18 forsøg inkluderet i et skovplot. Fjorten forsøg sammenlignede RA-baseret intervention med ingen intervention, for det meste ved hjælp af Levi’s gradering (11 forsøg). RA-baseret intervention reducerede signifikant højgrads-CIPN ( patienter; OR, 0,17, 95 % CI, 0,09 til 0,31, ). Imidlertid sammenlignede 2 forsøg modificerede RA-baserede recepter med mecobalamin, og 2 forsøg sammenlignede RA-baserede recepter plus reduceret glutathion eller Ca/Mg-infusioner med de samme konventionelle medikamenter. I disse forsøg var der ingen statistisk forskel mellem grupperne.

Figur 3

Forest plot of comparison: incidens of high-grade oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.

3.4.3. Kurativ virkning af RA-baserede recepter (Figur 4)

Fem forsøg omfattede 341 patienter, der allerede havde udviklet CIPN, og rapporterede kurativ virkning af RA-baserede recepter. Den samlede effektive rate af RA-baserede recepter var 79,07 %, sammenlignet med 54,44 % i kontrolgruppen. Tre forsøg sammenlignede kurative virkninger af RA-baserede recepter plus mecobalamin med mecobalamin alene, hvor RA-baserede recepter var signifikant mere effektive med hensyn til at lindre CIPN ( patienter; OR, 4,84, 95 % CI, 2,38 til 9,83, ). 1 forsøg sammenlignede dog RA-baseret recept med mecobalamin, og 1 forsøg sammenlignede RA-baseret recept med ingen behandling. I disse forsøg var der ingen statistisk forskel mellem grupperne.

Figur 4

Forest plot of comparison: curative effects of Radix Astragali-based prescriptions on oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.

3.4.4.4. SNCV og MNCV (figur 5 og 6)

Seks forsøg rapporterede, at RA-baserede interventioner forbedrede SNCV signifikant (MD 4,42 m/s, 95% CI 3,27 til 5,57, ). Med hensyn til MNCV var der imidlertid ingen statistisk forskel mellem grupperne.

Figur 5

Forest plot of comparison: sensory nerve conduction velocity.

Figur 6

Forest plot of comparison: motorisk nerve conduction velocity.

3.4.5. Sikkerhed, livskvalitet og publikationsbias

I de 24 artikler, der indgik i metaanalysen, blev der ikke rapporteret om bivirkninger i forbindelse med RA-baserede interventioner. 19 forsøg rapporterede om Qol (KPS-score > 60 eller ECOG-score ≤ 2) før RA-intervention, og 2 forsøg rapporterede om forbedring af Qol. Et forsøg rapporterede procentdelen af patienter med Qol-forbedring, mens det andet forsøg rapporterede det øgede niveau af KPS-score. Derfor kunne resultaterne af disse 2 forsøg ikke kombineres i metaanalysen. Udforskning af tragtplotterne (figur 7) for CIPN af alle grader, CIPN af høj grad og kurative virkninger mellem RA-baserede interventioner og kontrol tydede på næsten symmetri. Der blev ikke fundet nogen betydelig publikationsbias.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 7

Funnelplot-analyse af risiko for bias. (a) Funnel plot-analyse af incidens af all-grade kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN). (b) Funnel plot-analyse af incidens af højgrads-CIPN (grad 3-4). (c) Funnel plot-analyse af kurative virkninger af Radix Astragali-baserede recepter på CIPN.

4. Diskussion

CIPN er ikke registreret i de klassiske TCM-bøger, så det er fortsat en stor udfordring for TCM-onkologer. Baseret på syndromdifferentiering og behandling mener TCM-onkologer, at CIPN falder ind under kategorien Bi-syndrom i TCM. Patogenesen for CIPN menes at være astheni af qi og blod, qi stagnation og blodstase. Disse fører til underernæring af sener og kar og til stase i kollateralerne. Behandlingen omfatter gavnliggørelse af qi og næring af blodet, regulering af ying og wei og fremme af blodcirkulationen for at fjerne meridianobstruktion.

RA er en af de mest almindeligt anvendte urter, der tonificerer qi. In vitro- og in vivo-undersøgelser tyder på, at RA-ekstrakt kan være en potentiel nervevækstfremmende faktor, der er gavnlig ved at fremme væksten af axoner i perifere nerver . Astragalosid IV, en aktiv ingrediens i RA, bidrog til regenerering af iskiasnerven og funktionel genopretning hos mus. Den mekanisme, der ligger til grund for denne virkning, kan være forbundet med opregulering af ekspressionen af vækstassocieret protein-43 . RA-ekstrakt fremmede neuralt rettet differentiering af mesenkymale stamceller til nerveceller in vitro og havde også neuroprotektive virkninger på centralnervesystemet .

Denne gennemgang identificerede en relativt stor mængde dokumentation for effektiviteten af RA-baserede interventioner, enten afprøvet alene eller afprøvet i kombinerede remedier, til forebyggelse og behandling af OXAL-induceret perifer neuropati. Sammenlignet med ingen intervention eller konventionel vestlig medicin har RA-baserede interventioner potentiale til at være mere effektive til at afhjælpe CIPN. RA-baserede interventioner fører også til en forbedring af SNCV. Der blev ikke rapporteret nogen uønsket hændelse, og 2 forsøg rapporterede om forbedring af Qol efter RA-baserede interventioner. I Kina er der en generel opfattelse af, at det kan forbedre Qol for forskellige tilstande. Der er dog behov for at overvåge og rapportere om forbedring af Qol i kliniske forsøg.

De fleste RA-baserede recepter omfattede Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong og Honghua. Disse urter kan forbedre virkningerne af RA-intervention på CIPN. Individualiseret behandling i TCM kræver ændring af urter med forskellige symptomer hos forskellige patienter. Så de urter, der indgår i RA-baserede recepter, var heterogene. Der var variationer i formuleringen, doseringen, administrationen og behandlingens varighed i de inkluderede forsøg. Selv for urteinterventioner med samme navn var der stadig forskelle i den specifikke sammensætning eller dosis af den inkluderede kinesiske urtemedicin. Der manglede oplysninger om kvalitetskontrol i forbindelse med udviklingen af urtepræparater eller fremstillingen af urteprodukter. Fremtidige forsøg bør give oplysninger om standardisering, herunder om sammensætning, kvalitetskontrol og detaljerede regimer. De fleste forsøg sammenlignede RA-baseret intervention med ingen intervention; andre forsøg anvendte vestlig konventionel medicin som kontrol. Kun 1 forsøg anvendte en formel placebokontrol, så den positive effekt bør fortolkes konservativt.

Denne gennemgang har sine begrænsninger. Vi inkluderede kun undersøgelser, der er offentliggjort i tidsskrifter. Afhandlinger og konferenceafhandlinger blev ikke medtaget. Kun forsøg af høj kvalitet (forbedret Jadad-score ≥ 4 point) blev inkluderet. Vi ekskluderede 38 forsøg med lav kvalitet eller utilstrækkelige oplysninger til vurdering af risiko for bias. Det er derfor muligvis ikke muligt at opnå en fuldstændig sammenfatning af al eksisterende evidens. Kvantitative subgruppeanalyser, der undersøgte virkningerne af alder, sygdomshistorie og varighed, kunne ikke udføres på grund af utilstrækkelige data. Der blev ikke identificeret nogen multicenter-RCT’er i stor skala. De fleste forsøg fokuserede på kortsigtede snarere end langsigtede resultater. Fremtidige forsøg bør sikre tilstrækkelig hemmeligholdelse af allokering og blinding af resultatbedømmere.

5. Konklusioner

Fra vores undersøgelse fandt vi, at RA-baseret intervention kan have klinisk effektivitet til lindring af OXAL-induceret perifer neuropati og føre til forbedring af SNCV. Beviserne er dog ikke tilstrækkelige. I fremtiden er der behov for resultater fra dobbeltblindede, multicenter, storstilede RCT’er for at drage mere definitive konklusioner.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen konkurrerende interesser vedrørende offentliggørelsen af dette manuskript.

Akkreditering

Dette arbejde blev støttet af Beijing Municipal Science & Technology Commission no. Z151100003815019 og National Fund of Natural Sciences no. 81173421 i Kina. Forfatterne takker Dr. Wei Sun for oversættelse af latinske navne på urtemedicin.