For en person, der ikke er Sherlock-superfan, kender kognitiv neurovidenskabsforsker Janice Chen BBC’s succesfulde detektivdrama bedre end de fleste. Ved hjælp af en hjernescanner udspionerer hun, hvad der sker inde i hovedet på seerne, når de ser det første afsnit af serien og derefter beskriver handlingen.
Chen, der er forsker ved Johns Hopkins University i Baltimore, Maryland, har hørt alle mulige variationer over en tidlig scene, hvor en kvinde flirter med den famøse, distancerede detektiv i et lighus. Nogle mennesker finder Sherlock Holmes uhøflig, mens andre mener, at han er uvidende om kvindens nervøse tilnærmelser. Men Chen og hendes kolleger fandt noget mærkeligt, da de scannede seernes hjerner: mens forskellige personer genfortalte deres egne versioner af den samme scene, producerede deres hjerner bemærkelsesværdigt ens aktivitetsmønstre1.
Chen er blandt et voksende antal forskere, der bruger hjernebilleder til at identificere de aktivitetsmønstre, der er involveret i skabelsen og genkaldelsen af en bestemt erindring. Kraftige teknologiske innovationer inden for neurovidenskab hos mennesker og dyr i det seneste årti har gjort det muligt for forskerne at afdække grundlæggende regler for, hvordan individuelle erindringer dannes, organiseres og interagerer med hinanden. Ved hjælp af teknikker til mærkning af aktive neuroner har hold f.eks. lokaliseret kredsløb, der er forbundet med erindringen om en smertefuld stimulus hos gnavere, og det er lykkedes dem at reaktivere disse kredsløb for at udløse hukommelsen. Og hos mennesker har undersøgelser identificeret signaturerne for bestemte erindringer, som afslører nogle af de måder, hvorpå hjernen organiserer og forbinder erindringer for at lette erindringen. Sådanne resultater kunne en dag være med til at afsløre, hvorfor hukommelsen svigter i alderdommen eller ved sygdom, eller hvordan falske erindringer sniger sig ind i øjenvidneudsagn. Disse indsigter kan også føre til strategier til at forbedre indlæring og hukommelse.
Hør Sheena Josselyn beskrive arbejdet med at forestille sig hukommelsen i hjernen.
Din browser understøtter ikke lydelementet.
Arbejdet repræsenterer en dramatisk afvigelse fra tidligere hukommelsesforskning, som identificerede mere generelle steder og mekanismer. “Resultaterne fra gnavere og mennesker er nu virkelig ved at blive samlet”, siger neurovidenskabsforsker Sheena Josselyn fra Hospital for Sick Children i Toronto, Canada. “Jeg kan ikke forestille mig at ville se på noget andet.”
I jagten på engrammet
Det fysiske spor af en enkelt erindring – også kaldet et engram – har længe undgået at blive fanget. Den amerikanske psykolog Karl Lashley var en af de første til at forfølge det og helligede en stor del af sin karriere til denne søgen. Fra omkring 1916 trænede han rotter til at løbe gennem en simpel labyrint og ødelagde derefter et stykke af cortex, hjernens ydre overflade. Derefter satte han dem ud i labyrinten igen. Ofte gjorde det beskadigede hjernevæv kun en lille forskel. År efter år forblev rotternes fysiske placering af deres erindringer uopklaret. I 1950 opsummerede Lashley sin ambitiøse mission og skrev2: “Nogle gange føler jeg, når jeg gennemgår beviserne for hukommelsessporets lokalisering, at den nødvendige konklusion er, at læring bare ikke er mulig.”
Hukommelse, viser det sig, er en meget distribueret proces, der ikke er henvist til en bestemt region i hjernen. Og forskellige typer hukommelse involverer forskellige sæt områder. Mange strukturer, der er vigtige for kodning og genfinding af hukommelse, såsom hippocampus, ligger uden for cortex – og Lashley overså dem stort set ikke. De fleste neurovidenskabsfolk mener nu, at en given oplevelse får en delmængde af celler i disse områder til at fyre op, ændre deres genudtryk, danne nye forbindelser og ændre styrken af eksisterende forbindelser – ændringer, der tilsammen lagrer en hukommelse. Erindring opstår ifølge de nuværende teorier, når disse neuroner affyres igen og afspiller de aktivitetsmønstre, der er forbundet med tidligere erfaringer.
Forskere har udarbejdet nogle grundlæggende principper for denne brede ramme. Men det er stadig en udfordring at afprøve teorier på højere niveau om, hvordan grupper af neuroner lagrer og henter specifikke stykker information. Først i det seneste årti har nye teknikker til mærkning, aktivering og udslukning af specifikke neuroner hos dyr gjort det muligt for forskerne at identificere præcist, hvilke neuroner der udgør en enkelt hukommelse (se “Manipulering af hukommelsen”).
Kredit: Jasiek Krzysztofiak/Nature
Josselyn var med til at lede denne bølge af forskning med nogle af de tidligste undersøgelser af at fange engram-neuroner i mus3. I 2009 øgede hun og hendes hold niveauet af et vigtigt hukommelsesprotein kaldet CREB i nogle celler i amygdala (et område, der er involveret i behandling af frygt) og viste, at disse neuroner var særligt tilbøjelige til at fyre, når musene lærte og senere huskede en frygtfuld association mellem en lydtone og fodstød. Forskerne tænkte, at hvis disse CREB-fremmede celler var en vigtig del af frygtengrammet, så ville en fjernelse af dem slette hukommelsen forbundet med tonen og fjerne dyrenes frygt for den. Så holdet brugte et toksin til at dræbe de neuroner med forhøjede CREB-niveauer, og dyrene glemte permanent deres frygt.
Et par måneder senere opnåede Alcino Silvas gruppe på University of California, Los Angeles, lignende resultater, idet de undertrykte frygtminder hos mus ved biokemisk at hæmme CREB-overproducerende neuroner4. I processen opdagede de også, at celler med mere CREB på et givet tidspunkt er mere elektrisk exciterbare end deres naboer, hvilket kunne forklare, hvorfor de er parate til at registrere indkommende oplevelser. “Sideløbende hermed opdagede vores laboratorier noget helt nyt – nemlig at der er specifikke regler for, hvordan cellerne bliver en del af engrammet”, siger Silva.
Men disse typer undersøgelser af hukommelsesundertrykkelse skitserer kun halvdelen af engrammet. For at bevise uden tvivl, at forskerne rent faktisk kiggede på engrammer, var de nødt til også at producere erindringer på anmodning. I 2012 rapporterede Susumu Tonegawa’s gruppe på Massachusetts Institute of Technology i Cambridge, at de havde skabt et system, der kunne gøre netop dette.
Gennem genetisk manipulation af hjerneceller i mus kunne forskerne mærke fyrende neuroner med et lysfølsomt protein. De målrettede neuroner i hippocampus, en vigtig region for hukommelsesbehandling. Med mærkningssystemet tændt gav forskerne dyrene en række fodchok. De neuroner, der reagerede på støddene, udsendte det lysfølsomme protein, hvilket gjorde det muligt for forskerne at udpege de celler, der udgør hukommelsen. De kunne derefter udløse disse neuroner til at fyre ved hjælp af laserlys, hvilket genoplivede det ubehagelige minde for musene5. I en opfølgende undersøgelse placerede Tonegawas hold musene i et nyt bur og gav dem fodchok, samtidig med at de genaktiverede de neuroner, der dannede engrammet om et “sikkert” bur. Da musene blev bragt tilbage til det sikre bur, frøs de af frygt, hvilket viser, at den frygtsomme hukommelse fejlagtigt var associeret med et sikkert sted6. Arbejde fra andre grupper har vist, at en lignende teknik kan bruges til at mærke og derefter blokere en given erindring7,8.
Denne samling af arbejde fra flere grupper har opbygget et stærkt argument for, at det fysiologiske spor af en erindring – eller i det mindste nøglekomponenter af dette spor – kan fastgøres til specifikke neuroner, siger Silva. Alligevel er neuroner i en del af hippocampus eller amygdala kun en lillebitte del af et frygtsomt fodchok-engram, som omfatter syn, lugte, lyde og utallige andre fornemmelser. “Det er sandsynligvis i 10-30 forskellige hjerneområder – det er bare et vildt gæt,” siger Silva.
En bredere pensel
Fremskridt inden for hjerneafbildningsteknologi hos mennesker giver forskerne mulighed for at zoome ud og se på den aktivitet i hele hjernen, der udgør et engram. Den mest udbredte teknik, funktionel magnetisk resonansafbildning (fMRI), kan ikke opløse enkelte neuroner, men viser i stedet blokke af aktivitet på tværs af forskellige hjerneområder. Traditionelt er fMRI blevet brugt til at udpege de regioner, der reagerer stærkest på forskellige opgaver. Men i de seneste år har kraftige analyser afsløret de karakteristiske mønstre eller signaturer af aktivitet i hele hjernen, som opstår, når folk husker bestemte oplevelser. “Det er en af de vigtigste revolutioner inden for kognitiv neurovidenskab”, siger Michael Kahana, der er neurovidenskabsmand ved University of Pennsylvania i Philadelphia.
Udviklingen af en teknik kaldet multivoxelmønsteranalyse (MVPA) har været katalysator for denne revolution. Denne statistiske metode, der undertiden kaldes hjerneafkodning, indfører typisk fMRI-data i en computeralgoritme, der automatisk lærer de neurale mønstre, der er forbundet med bestemte tanker eller oplevelser. Som kandidatstuderende i 2005 var Sean Polyn – nu neurovidenskabsmand ved Vanderbilt University i Nashville, Tennessee – med til at lede en banebrydende undersøgelse, hvor MVPA for første gang blev anvendt på menneskers hukommelse9. I hans forsøg studerede frivillige personer billeder af berømte personer, steder og almindelige genstande. Ved hjælp af fMRI-data, der blev indsamlet i denne periode, trænede forskerne et computerprogram til at identificere aktivitetsmønstre, der var forbundet med at studere hver af disse kategorier.
Da forsøgspersoner senere lå i scanneren og opregnede alle de genstande, de kunne huske, dukkede de kategori-specifikke neurale signaturer op igen et par sekunder før hvert svar. Før de nævnte en berømthed, for eksempel, dukkede det “berømthedslignende” aktivitetsmønster op, herunder aktivering af et område af cortex, der behandler ansigter. Det var noget af det første direkte bevis for, at når folk genkalder et bestemt minde, genfinder deres hjerne den tilstand, den var i, da den kodede denne information. “Det var en meget vigtig artikel”, siger Chen. “Jeg betragter bestemt mit eget arbejde som en direkte efterkommer.”
Chen og andre har siden da forfinet deres teknikker til at afkode erindringer med stigende præcision. I tilfældet med Chens Sherlock-undersøgelser fandt hendes gruppe, at mønstre af hjerneaktivitet på tværs af 50 scener i åbningsafsnittet kunne skelnes klart fra hinanden. Disse mønstre var bemærkelsesværdigt specifikke og adskilte til tider scener, der indeholdt eller ikke indeholdt Sherlock, og dem, der fandt sted indendørs eller udendørs.
Nær hippocampus og i flere forarbejdningscentre på højt niveau, såsom den bageste mediale cortex, så forskerne de samme scenebillede-mønstre udfolde sig, da hver person senere genfortalte episoden – selv om folk beskrev specifikke scener forskelligt1. De observerede endda lignende hjerneaktivitet hos personer, der aldrig havde set serien, men havde hørt andres beretninger om den10.
“Det var en overraskelse, at vi ser det samme fingeraftryk, når forskellige mennesker husker den samme scene, beskriver den med deres egne ord og husker den på den måde, de ønsker at huske den på”, siger Chen. Resultaterne tyder på, at hjernerne – selv i regioner af højere orden, der behandler hukommelse, begreber og kompleks kognition – kan være organiseret mere ens på tværs af mennesker end forventet.
Sammenføjning af erindringer
Når nye teknikker giver et glimt af engrammet, kan forskerne begynde at studere ikke kun, hvordan individuelle erindringer dannes, men også hvordan erindringer interagerer med hinanden og ændrer sig over tid.
På New York University bruger neurovidenskabsmand Lila Davachi MVPA til at undersøge, hvordan hjernen sorterer erindringer, der deler overlappende indhold. I en undersøgelse fra 2017 sammen med Alexa Tompary, der dengang var kandidatstuderende i hendes laboratorium, viste Davachi frivillige personer billeder af 128 genstande, der hver især var parret med en af fire scener – en strandscene optrådte for eksempel med et krus og derefter et tastatur; et bybillede blev parret med en paraply osv. Hvert objekt blev kun vist sammen med én scene, men mange forskellige objekter blev vist sammen med den samme scene11. I første omgang, når de frivillige matchede objekterne med deres tilsvarende scener, fremkaldte hvert objekt et andet hjerneaktiveringsmønster. Men en uge senere var de neurale mønstre under denne genkaldelsesopgave blevet mere ens for objekter, der var parret med den samme scene. Hjernen havde reorganiseret minderne i henhold til deres fælles sceneinformation. “Denne gruppering kunne repræsentere begyndelsen af indlæringen af “essensen” af information,” siger Davachi.
Klynge relaterede erindringer kunne også hjælpe folk med at bruge tidligere viden til at lære nye ting, ifølge forskning udført af neurovidenskabsmand Alison Preston fra University of Texas i Austin. I en undersøgelse fra 2012 fandt Prestons gruppe, at når nogle mennesker ser et par billeder (f.eks. en basketball og en hest) og senere ser et andet par (f.eks. en hest og en sø), der deler et fælles element, genaktiverer deres hjerne det mønster, der er forbundet med det første par12. Denne reaktivering synes at binde disse relaterede billedpar sammen; personer, der viste denne effekt under indlæringen, var bedre til senere at genkende en forbindelse – underforstået, men aldrig set – mellem de to billeder, der ikke optrådte sammen (i dette tilfælde basketball og sø). “Hjernen skaber forbindelser og repræsenterer information og viden, der ligger uden for vores direkte observation”, forklarer Preston. Denne proces kunne hjælpe med en række dagligdags aktiviteter, f.eks. at navigere i et ukendt miljø ved at udlede rumlige relationer mellem nogle få kendte landemærker. At være i stand til at forbinde relaterede stykker information for at danne nye idéer kunne også være vigtigt for kreativitet eller for at forestille sig fremtidige scenarier.
I en opfølgende undersøgelse er Preston begyndt at undersøge mekanismen bag hukommelseskobling og har fundet ud af, at relaterede erindringer kan smelte sammen til en enkelt repræsentation, især hvis erindringerne er erhvervet i tæt forlængelse af hinanden13. I en bemærkelsesværdig konvergens har Silvas arbejde også vist, at mus har en tendens til at sammenkæde to erindringer, der er dannet tæt på hinanden i tid. I 2016 observerede hans gruppe, at når musene lærte at frygte fodstød i et bur, begyndte de også at udtrykke frygt over for et harmløst bur, som de havde besøgt et par timer tidligere14. Forskerne viste, at neuroner, der kodede for det ene minde, forblev mere exciterbare i mindst fem timer efter indlæringen, hvilket skabte et vindue, hvor et delvist overlappende engram kunne dannes. Da de mærkede aktive neuroner, fandt Silvas hold faktisk, at mange celler deltog i begge burhukommelser.
Disse resultater tyder på nogle af de neurobiologiske mekanismer, der forbinder individuelle erindringer til mere generelle ideer om verden. “Vores hukommelse er ikke bare lommer og øer af information”, siger Josselyn. “Vi opbygger faktisk begreber, og vi kæder ting sammen, der har fælles tråde mellem dem.” Omkostningerne ved denne fleksibilitet kan imidlertid være dannelsen af falske eller fejlagtige erindringer: Silvas mus blev bange for et harmløst bur, fordi deres hukommelse om det blev dannet så tæt i tid på en frygtelig hukommelse om et andet bur. Ved at ekstrapolere enkeltstående oplevelser til abstrakte begreber og nye idéer risikerer man at miste nogle detaljer i de enkelte erindringer. Og efterhånden som folk genfinder individuelle erindringer, kan de blive sammenkædet eller forvirret. “Hukommelse er ikke et stabilt fænomen”, siger Preston.
Forskerne ønsker nu at undersøge, hvordan specifikke erindringer udvikler sig med tiden, og hvordan de kan blive omformet, forvrænget eller endog genskabt, når de hentes frem. Og med evnen til at identificere og manipulere individuelle engramneuroner hos dyr håber forskerne at kunne underbygge deres teorier om, hvordan cellerne lagrer og serverer information – teorier, der har været vanskelige at afprøve. “Disse teorier er gamle og virkelig intuitive, men vi kendte ikke rigtig mekanismerne bag dem”, siger Preston. Især ved at udpege individuelle neuroner, der er afgørende for bestemte erindringer, kan forskerne studere de cellulære processer, hvormed centrale neuroner erhverver, henter og mister information, mere detaljeret. “Vi befinder os i en slags guldalder lige nu”, siger Josselyn. “Vi har al denne teknologi til at stille nogle meget gamle spørgsmål.”